Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

VRC 611: Humaan monoklonaal antilichaam (mAb) VRC-HIVMAB0102-00-AB (CAP256V2LS) toegediend via subcutane en intraveneuze injectie bij gezonde volwassenen (VRC 611)

19 december 2023 bijgewerkt door: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

VRC 611: een fase 1-onderzoek naar veiligheid en farmacokinetiek ter evaluatie van een humaan monoklonaal antilichaam (mAb) VRC-HIVMAB0102-00-AB (CAP256V2LS) toegediend via subcutane en intraveneuze injectie bij gezonde volwassenen

Achtergrond:

Hiv is een ernstige ziekte zonder remedie of vaccin om dit te voorkomen. Het gebruik van antistoffen kan een manier zijn om hiv-infectie te voorkomen. Antilichamen worden door het menselijk lichaam gemaakt om ziektekiemen te bestrijden. Onderzoekers willen een antilichaam testen, CAP256V2LS.

Doelstelling:

Om CAP256V2LS te testen om te zien of het veilig is en hoe het lichaam erop reageert.

Geschiktheid:

Gezonde mensen van 18-60 jaar.

Ontwerp:

Deelnemers worden gescreend met een medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek. Sommigen zullen een zwangerschapstest ondergaan.

De deelnemers worden ingedeeld in een van de twee groepen. Op basis van hun groep krijgen ze 1 dosis CAP256V2LS op 1 van de 2 manieren:

  • Sommige deelnemers krijgen CAP256V2LS als infuus. Er wordt een dun slangetje in een armader geplaatst. CAP256V2LS wordt met een pomp in de ader toegediend.
  • Sommige deelnemers krijgen CAP256V2LS onder de huid ingespoten. Een kleine naald injecteert CAP256V2LS in het vetweefsel van de buik, arm of dij. Ze krijgen 1 tot 4 injecties.

Op de dag dat ze CAP256V2LS krijgen, zullen de deelnemers op verschillende tijdstippen bloed afnemen. Dit bezoek zal ongeveer 8 uur duren.

Deelnemers wordt gevraagd om gedurende 7 dagen na ontvangst van CAP256V2LS elke dag hun temperatuur te controleren. Ze zullen een hulpmiddel gebruiken om eventuele roodheid, zwelling of blauwe plekken op de injectieplaats te meten.

Deelnemers krijgen minimaal 2-3 keer bezoek tijdens de eerste week nadat ze CAP256V2LS hebben gekregen. Dan zullen ze de komende 6 maanden nog ongeveer 9 bezoeken krijgen. Bezoeken omvatten bloedonderzoeken.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Ontwerp:

Deze open-label studie zal CAP256V2LS (VRC-HIVMAB0102-00-AB) evalueren bij gezonde volwassenen. De primaire hypothese is dat subcutane (SC) en intraveneuze (IV) toedieningen van CAP256V2LS veilig zijn en goed worden verdragen door gezonde volwassenen. Een secundaire hypothese is dat CAP256V2LS detecteerbaar zal zijn in menselijke sera met een definieerbare halfwaardetijd.

Studieproduct:

Het CAP256V2LS breed neutraliserende monoklonale antilichaam (bNAb) richt zich op het V1V2-gebied van de hiv-1-envelop, is van menselijke oorsprong en bevat twee aminozuurmodificaties binnen de C-terminus van het constante gebied van de zware keten, ontworpen om de halfwaardetijd van antilichamen in leven. Dit bNAb is ontwikkeld door de VRC/NIAID/NIH in samenwerking met The Centre for the AIDS Program of Research in South Africa (CAPRISA) en wordt vervaardigd onder cGMP-regelgeving in de VRC Pilot Plant die onder contract wordt geëxploiteerd door het Vaccine Clinical Materials Program (VCMP ), Leidos Biomedical Research, Inc., Frederick. MD. Het geneesmiddel CAP256V2LS wordt geleverd in een concentratie van 100 mg/ml in een steriele, waterige, gebufferde oplossing van 6,25 ml in glazen injectieflacons van 10 ml voor eenmalig gebruik. R-Gene 10 wordt als stabilisator toegevoegd aan intraveneuze doses CAP256V2LS. R-Gene10 (Arginine Hydrochloride Injection, USP) voor intraveneuze infusie bevat L-Arginine Hydrochloride, USP in water voor injectie (overeenkomend met een 10% oplossing).

Onderwerpen:

Gezonde proefpersonen, 18-60 jaar oud

Studie plan:

Deze open-label studie omvat 2 doseringsregimes met CAP256V2LS toegediend in een dosering van 5 mg/kg IV en 5 mg/kg SC. Op dag 0 wordt een enkele dosis van het onderzoeksproduct toegediend, zoals hieronder weergegeven.

VRC 611 Studieontwerp

  • Groep 1

    • Studieproduct: CAP256V2LS
    • Onderwerpen per groep: 5
    • Dosis (mg/kg) en toedieningsweg: 5 mg/kg IV
    • Dag 0: X

  • Groep 2

    • Studieproduct: CAP256V2LS
    • Onderwerpen per groep: 5
    • Dosis (mg/kg) en toedieningsweg: 5 mg/kg SC
    • Dag 0: X

Totaal aantal proefpersonen: 10 (inschrijving tot 20 proefpersonen is toegestaan ​​voor het geval dat aanvullende evaluaties voor veiligheid of farmacokinetische (PK) evaluaties nodig zijn.)

Looptijd:

Deelname aan de studie zal ongeveer 24 weken zijn vanaf de dag 0-producttoediening

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

10

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 60 jaar (Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Beschrijving

  • INSLUITINGSCRITERIA:

Een onderwerp moet aan alle volgende criteria voldoen om te worden opgenomen:

  1. In staat en bereid om het geïnformeerde toestemmingsproces te voltooien
  2. In staat om een ​​identiteitsbewijs te overleggen tot tevredenheid van de onderzoeksarts die het inschrijvingsproces voltooit
  3. Beschikbaar voor klinische follow-up tot en met het laatste studiebezoek
  4. 18 tot 60 jaar
  5. Op basis van medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek, in goede gezondheid en zonder klinisch significante bevindingen binnen 84 dagen voorafgaand aan inschrijving.
  6. Gewicht 115 kg

  7. Bereid om bloedmonsters te laten afnemen, voor onbepaalde tijd te bewaren en te gebruiken voor onderzoeksdoeleinden

    Laboratoriumcriteria binnen 84 dagen voorafgaand aan inschrijving:

  8. Witte bloedcellen (WBC) 2.500-12.000/mm3
  9. WBC-verschil binnen het normale institutionele bereik of vergezeld van de goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI) of aangewezen persoon
  10. Bloedplaatjes = 125.000 500.000/mm3
  11. Hemoglobine binnen het normale bereik van de instelling of vergezeld van de goedkeuring van de PI of de aangewezen persoon
  12. Creatinine 1,1 x bovengrens van normaal (ULN) op basis van het institutionele normale bereik
  13. Alanine-aminotransferase (ALT) 1,25 x ULN op basis van het institutionele normale bereik

  14. Negatief voor HIV-infectie volgens een door de FDA goedgekeurde detectiemethode

    Criteria specifiek voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

  15. Negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine (
  16. Stemt ermee in om vanaf ten minste 21 dagen voorafgaand aan de inschrijving tot en met de duur van de studiedeelname een effectief anticonceptiemiddel te gebruiken

UITSLUITINGSCRITERIA:

Een onderwerp wordt uitgesloten als een of meer van de volgende voorwaarden van toepassing zijn:

  1. Vrouw die borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens deelname aan het onderzoek
  2. Elke voorgeschiedenis van een ernstige allergische reactie met gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem of anafylaxie voorafgaand aan inschrijving met een redelijk risico op herhaling tijdens het onderzoek
  3. Hypertensie die niet goed onder controle is
  4. Ontvangst van elk onderzoeksproduct binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving. Opmerking: SARS-CoV-2-vaccins die zijn goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen, zijn niet exclusief.
  5. Ontvangst van levende verzwakte vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
  6. Ontvangst van een vaccin binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving/toediening van het product
  7. Voorafgaande ontvangst van een goedgekeurd of experimenteel monoklonaal antilichaam
  8. Voorafgaande ontvangst van een HIV-vaccin
  9. Elke medische, psychiatrische, sociale aandoening, beroepsreden of andere verantwoordelijkheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie vormt voor deelname aan het protocol of het vermogen van een proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven, belemmert.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Preventie
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Groep 1: CAP256V2LS (5 mg/kg IV)
CAP256V2LS (5 mg/kg) toegediend via intraveneuze (IV) infusie (dag 0)
Biologisch: VRC-HIVMAB0102-00-AB
Het VRC-HIVMAB0102-00-AB (CAP256V2LS) breed neutraliserend monoklonaal antilichaam (bNAb) richt zich op het V1V2-gebied van de HIV-1-envelop, is van menselijke oorsprong en bevat twee aminozuurmodificaties binnen het C-uiteinde van de zware ketenconstante regio ontworpen om de halfwaardetijd van antilichamen in vivo te verbeteren.
Andere namen:
  • CAP256V2LS
Experimenteel: Groep 2: CAP256V2LS (5 mg/kg SC)
CAP256V2LS (5 mg/kg) toegediend via subcutane (SC) injectie (dag 0)
Biologisch: VRC-HIVMAB0102-00-AB
Het VRC-HIVMAB0102-00-AB (CAP256V2LS) breed neutraliserend monoklonaal antilichaam (bNAb) richt zich op het V1V2-gebied van de HIV-1-envelop, is van menselijke oorsprong en bevat twee aminozuurmodificaties binnen het C-uiteinde van de zware ketenconstante regio ontworpen om de halfwaardetijd van antilichamen in vivo te verbeteren.
Andere namen:
  • CAP256V2LS

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers dat tekenen en symptomen van lokale reactogeniciteit rapporteert binnen 7 dagen na toediening van CAP256V2LS-product
Tijdsspanne: 7 dagen na toediening van het CAP256V2LS-product, ongeveer week 1
Deelnemers registreerden het optreden van de gevraagde symptomen op een dagboekkaart gedurende 7 dagen na toediening van het onderzoeksproduct en bespraken de dagboekkaart met het ziekenhuispersoneel tijdens een vervolgbezoek. Deelnemers werden één keer geteld voor elk symptoom met de ergste ernst als zij aangaven het symptoom meer dan één keer te hebben ervaren, ongeacht de ernst ervan, tijdens de rapportageperiode. Het gerapporteerde aantal voor 'Elk lokaal symptoom' is het aantal deelnemers dat een lokaal symptoom in de ergste ernst meldt. De beoordeling van de reactogeniciteit (mild, matig, ernstig) werd uitgevoerd met behulp van de tabel van het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services, National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Division of AIDS (DAIDS) voor het beoordelen van de ernst van bijwerkingen bij volwassenen en kinderen. Gebeurtenissen, gecorrigeerde versie 2.1.
7 dagen na toediening van het CAP256V2LS-product, ongeveer week 1
Aantal deelnemers dat tekenen en symptomen van systemische reactogeniciteit rapporteert binnen 7 dagen na toediening van CAP256V2LS-product
Tijdsspanne: 7 dagen na toediening van het CAP256V2LS-product, ongeveer week 1
Deelnemers registreerden het optreden van de gevraagde symptomen op een dagboekkaart gedurende 7 dagen na toediening van het onderzoeksproduct en bespraken de dagboekkaart met het ziekenhuispersoneel tijdens een vervolgbezoek. Deelnemers werden één keer geteld voor elk symptoom met de ergste ernst als zij aangaven het symptoom meer dan één keer te hebben ervaren, ongeacht de ernst ervan, tijdens de rapportageperiode. Het gerapporteerde aantal voor 'Elk systemisch symptoom' is het aantal deelnemers dat een systemisch symptoom in de ergste ernst rapporteert. De beoordeling van de reactogeniciteit (mild, matig, ernstig) werd uitgevoerd met behulp van de tabel van het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services, National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Division of AIDS (DAIDS) voor het beoordelen van de ernst van bijwerkingen bij volwassenen en kinderen. Gebeurtenissen, gecorrigeerde versie 2.1.
7 dagen na toediening van het CAP256V2LS-product, ongeveer week 1
Aantal deelnemers met één of meer ongevraagde, niet-ernstige bijwerkingen (AE's) na CAP256V2LS-productadministratie
Tijdsspanne: Dag 0 tot en met 4 weken na CAP256V2LS-producttoediening
De gegevensverzameling over ongevraagde bijwerkingen (AE) omvatte bijwerkingen van alle ernst, vanaf de datum van toediening van het product tot en met het bezoek op dag 28 na de toediening van het product. Op andere tijdstippen langer dan 4 weken na de toediening van het onderzoeksproduct werden alleen ernstige bijwerkingen (SAE’s gerapporteerd als een afzonderlijke uitkomst en in de AE-module) en nieuwe chronische medische aandoeningen waarvoor voortdurende medische behandeling nodig was (gerapporteerd als een afzonderlijke uitkomst) geregistreerd via het laatste studiebezoek. De relatie tussen een bijwerking en het onderzoeksproduct werd door de onderzoeker beoordeeld op basis van het klinische oordeel en de definities die in het protocol zijn uiteengezet. Een deelnemer met meerdere ervaringen met dezelfde gebeurtenis wordt één keer geteld op basis van de gebeurtenis met de ergste ernst.
Dag 0 tot en met 4 weken na CAP256V2LS-producttoediening
Aantal deelnemers met ernstige bijwerkingen (SAE's) na toediening van CAP256V2LS-product
Tijdsspanne: Dag 0 na toediening van het CAP256V2LS-product tijdens de deelname aan het onderzoek, tot week 24
SAE's werden geregistreerd vanaf de ontvangst van de toediening van het onderzoeksproduct tot en met het laatste verwachte onderzoeksbezoek in week 24. De relatie tussen een SAE en het onderzoeksproduct werd door de onderzoeker beoordeeld op basis van het klinische oordeel en de definities die in het protocol zijn uiteengezet. Een deelnemer met meerdere ervaringen met dezelfde gebeurtenis wordt één keer geteld op basis van de gebeurtenis met de ergste ernst.
Dag 0 na toediening van het CAP256V2LS-product tijdens de deelname aan het onderzoek, tot week 24
Aantal deelnemers met nieuwe chronische medische aandoeningen na toediening van CAP256V2LS-product
Tijdsspanne: Dag 0 na toediening van het CAP256V2LS-product tijdens de deelname aan het onderzoek, tot week 24
Nieuwe chronische medische aandoeningen die voortdurende medische behandeling vereisten, werden geregistreerd vanaf de ontvangst van de eerste toediening van het onderzoeksproduct tot en met het laatste verwachte onderzoeksbezoek in week 24. De relatie tussen een nieuwe chronische medische aandoening en het onderzoeksproduct werd door de onderzoeker beoordeeld op basis van het klinische oordeel en de definities die in het protocol zijn uiteengezet. Een deelnemer met meerdere ervaringen met dezelfde gebeurtenis wordt één keer geteld op basis van de gebeurtenis met de ergste ernst.
Dag 0 na toediening van het CAP256V2LS-product tijdens de deelname aan het onderzoek, tot week 24
Aantal deelnemers met abnormale laboratoriumveiligheidsmaatregelen na toediening van CAP256V2LS-product
Tijdsspanne: Dag 0 tot en met 4 weken na CAP256V2LS-producttoediening
Abnormale laboratoriumresultaten geregistreerd als ongevraagde bijwerkingen (AE's) worden samengevat. Veiligheidslaboratoriumparameters omvatten hematologie (hemoglobine, hematocriet, gemiddeld corpusculair volume (MCV) bloedplaatjes en witte bloedcellen (WBC), rode bloedcellen (RBC), aantal neutrofielen, lymfocyten, monocyten, eosinofielen en basofielen) en chemie (alanineaminotransferase). ALT) en creatinine). Het volledige bloedbeeld (CBC) met differentiële en chemieresultaten (ALT en creatinine) werden op verschillende tijdstippen tijdens het onderzoek verzameld volgens het evaluatieschema van het protocol. Het uitgebreide metabolische panel (CMP) werd verzameld bij aanvang en 2 weken na toediening van het product en indien nodig op aanvullende tijdstippen. Er werd gebruik gemaakt van de normale waarden van het institutionele laboratorium en van de DAIDS-tabel voor het beoordelen van de ernst van bijwerkingen bij volwassenen en kinderen, gecorrigeerde versie 2.1.
Dag 0 tot en met 4 weken na CAP256V2LS-producttoediening

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Farmacokinetische (PK) parameters van CAP256V2LS: tijd tot het bereiken van de maximale waargenomen serumconcentratie (Tmax)
Tijdsspanne: Basislijn tot en met 24 weken na toediening van het CAP256V2LS-product
Tmax is de tijd die nodig is om de Cmax van CAP256V2LS te bereiken nadat het is toegediend; het wordt bepaald op basis van de samenvattende PK-curve voor elke dosisgroep.
Basislijn tot en met 24 weken na toediening van het CAP256V2LS-product
Farmacokinetische (PK) parameters van CAP256V2LS: Bètahalfwaardetijd (T1/2b)
Tijdsspanne: Basislijn tot en met 24 weken na toediening van het CAP256V2LS-product
De bètahalfwaardetijd (T1/2b) is de tijd die nodig is voordat de helft van het CAP256V2LS-product uit het serum wordt geëlimineerd.
Basislijn tot en met 24 weken na toediening van het CAP256V2LS-product
Farmacokinetische (PK) parameters van CAP256V2LS: Maximaal waargenomen serumconcentratie (Cmax)
Tijdsspanne: Basislijn tot en met 24 weken na toediening van het CAP256V2LS-product
Cmax is de piekserumconcentratie die CAP256V2LS bereikt nadat het is toegediend; het wordt bepaald als een maximale waarde op de samenvattende farmacokinetische (PK) curve voor elke onderzoeksgroep.
Basislijn tot en met 24 weken na toediening van het CAP256V2LS-product
Farmacokinetische (PK) parameters van CAP256V2LS: klaringspercentage
Tijdsspanne: Basislijn tot en met 24 weken na toediening van het CAP256V2LS-product
De klaring is de snelheid waarmee CAP256V2LS wordt geëlimineerd gedeeld door de plasma-CAP256V2LS-concentratie; bepaald op basis van de samenvattende farmacokinetische (PK) curve voor elke onderzoeksgroep. De klaring na een SC-toediening wordt berekend als Klaring (CL)/Biobeschikbaarheid (F).
Basislijn tot en met 24 weken na toediening van het CAP256V2LS-product
Farmacokinetische (PK) parameters van CAP256V2LS: distributievolume
Tijdsspanne: Basislijn tot en met 24 weken na toediening van het CAP256V2LS-product
Theoretisch volume dat nodig zou zijn om de totale hoeveelheid toegediend geneesmiddel in dezelfde concentratie te bevatten als waargenomen in plasma. Het vertegenwoordigt de mate waarin een geneesmiddel wordt gedistribueerd in het lichaamsweefsel in plaats van in het plasma, en wordt berekend op basis van de PK-curve voor elke onderzoeksgroep. Distributievolume na subcutane toediening wordt berekend als distributievolume (V)/biologische beschikbaarheid (F).
Basislijn tot en met 24 weken na toediening van het CAP256V2LS-product

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Richard L Wu, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

22 maart 2022

Primaire voltooiing (Werkelijk)

28 november 2022

Studie voltooiing (Werkelijk)

28 november 2022

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

29 mei 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

29 mei 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

1 juni 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

11 januari 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

19 december 2023

Laatst geverifieerd

1 december 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Andere studie-ID-nummers

  • 200096
  • 20-I-0096

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Hiv

Klinische onderzoeken op VRC-HIVMAB0102-00-AB

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Zambia

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren