Bruk av mindre nevrotoksiske legemidler hos pasienter med HÅND (MARAND-X) ((MARAND-X))

Vitenskapelig begrunnelse for studier / vitenskapelige studiemål:

Nevrokognitive lidelser er fortsatt svært utbredt i HAART-tiden; til tross for en dramatisk reduksjon i demenstilfeller, kan 15-50 % av pasientene utvikle milde eller asymptomatiske nevrokognitive lidelser (HIV-assosierte nevrokognitive lidelser, HAND). Det bør fremheves at pasienter som ikke viser avvik i hverdagslivet (asymptomatiske nevrokognitive lidelser, ANI) har høyere risiko for dårligere resultater i prestasjonsbaserte tester, etterlevelsesbaserte mål, og de viser en betydelig risiko for å utvikle seg til mer alvorlige former for svekkelse. Med unntak av signifikant forvirrende komorbiditeter, har flere faktorer blitt assosiert med denne nevrokognitive nedgangen, inkludert et lavt nadir CD4+ T-lymfocyttantall, et høyt HIV-DNA, en lavere kompartmental viral kontroll, en lavere konsentrasjon/penetrasjonseffektivitetsscore, en lavere effekt i makrofagavledet celler og antiretroviral-generert nevronal toksisitet. Imidlertid peker flere data på at vaskulære abnormiteter, svært vanlige hos HIV-positive pasienter, kan ha en dyp innvirkning på utviklingen og alvorlighetsgraden av nevrokognitive lidelser: det er verdt å merke seg at intima medias tykkelse, en velkjent proxy for systemisk aterosklerose, var assosiert med HAND.

Ved HÅNDdiagnose er den eneste anbefalte tilnærmingen å optimalisere behandlingen i henhold til motstandstester for plasma og cerebrospinalvæske (CSF); ingen strategi er foreløpig foreslått i tilfelle av undertrykt plasma og CSF HIV RNA eller ved lavt nivå CSF HIV RNA (uten bevis for genotypisk resistens). Det har blitt postulert at antiretrovirale midler kan ha nevrotoksiske effekter gjennom forskjellige mekanismer, og slike effekter kan bli tydelige når den gunstige effekten av HIV RNA-undertrykkelse forsvinner. Tilgjengelige data tyder på at legemidlene assosiert med minst nevrotoksisk effekt in vitro var emtricitabin, tenofovir, darunavir og maraviroc. Videre tyder flere bevis og en liten randomisert studie på at maraviroc hos HAART-behandlede personer kan ha gunstige effekter i form av forbedret nevrokognitiv funksjon, reduserte CSF-inflammatoriske biomarkører og forbedrede MR-markører for nevronal integritet.

Ingen studie har så langt undersøkt effekten av bruk av legemidler med lav nevrotoksisk profil hos HAART-behandlede pasienter med HAND.

Hovedmålet med studien er variasjonen i nevrokognitive tester (global deficit-score), 6 måneder etter behandlingsbytte, mens sekundære mål inkluderer forbedring av andre biomarkører for nevronal og vaskulær integritet.

Metoder:

Studiedesign: Randomisert, kontrollert, pilotstudie. HIV-positive pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene og som signerer informert samtykke vil bli registrert. Pasienter vil bli randomisert 1:1 (blokkrandomisering) for enten å fortsette behandlingen eller bytte til emtricitabin én gang daglig (200 mg) pluss darunavir/kobicistat (800/150 mg) pluss maraviroc (300 mg). En lumbalpunksjon vil bli utført 6 måneder etter behandlingsbytte.

Antall pasienter: 76 (38 per arm)