Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Tłumienie sprzężenia zwrotnego indukowanego posiłkiem wydzielania glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1)

20 kwietnia 2016 zaktualizowane przez: Michael A. Nauck

Tłumienie sprzężenia zwrotnego indukowanego posiłkiem wydzielania GLP-1, w którym pośredniczy podwyższenie poziomu nienaruszonego GLP-1 spowodowane przez hamowanie peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4): randomizowane, prospektywne porównanie leczenia sitagliptyną i wildagliptyną

Niniejsze badanie jest jednoośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym, krzyżowym badaniem fazy I (3 terapie, 3 okresy leczenia i 6 sekwencji), stratyfikowanym (leki podstawowe: metformina vs. wyłącznie dieta), kontrolowanym placebo porównując okresy leczenia trwające 6-9 dni z powtarzanymi dawkami wildagliptyny, sitagliptyny lub placebo, z okresami wypłukiwania między okresami leczenia trwającymi minimum 21 dni.

Badanie zaprojektowano w celu bezpośredniego porównania wpływu wildagliptyny i sitagliptyny na odpowiedź hormonalną inkretyn, glikemię oraz wydzielanie insuliny i glukagonu u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Projekt. Niniejsze badanie jest jednoośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym, krzyżowym badaniem fazy I (3 terapie, 3 okresy leczenia i 6 sekwencji), stratyfikowanym (leki podstawowe: metformina vs. wyłącznie dieta), kontrolowanym placebo porównując okresy leczenia trwające 6-9 dni z powtarzanymi dawkami wildagliptyny, sitagliptyny lub placebo, z okresami wypłukiwania między okresami leczenia trwającymi minimum 21 dni.

Eksperymentalne procedury. Testy posiłków przeprowadzono rano po całonocnym poście. Standaryzowany posiłek mieszany składał się z 2 jaj (100 g), 1 kromki (50 g) chleba żytniego pełnoziarnistego, 1 kromki (50 g) chleba żytniego, 10 g margaryny odtłuszczonej, 20 g szynki gotowanej , oraz 25 g dietetycznego dżemu o wartości 450 kcal, 50% węglowodanów, 20% białka i 30% tłuszczu (w przeliczeniu na kalorie). Pacjenci mogli pić herbatę (czarną lub na bazie owoców) lub kawę bezkofeinową ad libitum.

Pobieranie próbek krwi. Stężenie glukozy w osoczu oznaczano w próbkach kapilarnych pobranych z przekrwionych płatków uszu. Krew żylną pobierano z założonych na stałe kaniuli żylnych umieszczonych w żyle dystalnej przedramienia w celu oznaczenia insuliny, peptydu C, glukagonu, GLP-1 (całkowity), GLP-1 (nienaruszony), zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP) ( ogółem), GIP (nienaruszony) i wolne kwasy tłuszczowe. Po pobraniu podstawowych próbek krwi w -15 i 0 min, krew pobrano w 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180 i 240 min.

Oznaczenia laboratoryjne. Glukoza, insulina, C-peptyd, całkowity GLP-1 (test skierowany na C-końc), nienaruszony GLP-1 (test kanapkowy ELISA), całkowity GIP (test skierowany na C-końc), nienaruszony GIP (test skierowany na N-końc) i glukagon były zdeterminowane.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

24

Faza

  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Niemcy
    • Niedersachsen
      • Bad Lauterberg, Niedersachsen, Niemcy, 37431
        • Diabeteszentrum Bad Lauterberg

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

30 lat do 75 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • cukrzyca typu 2 trwająca dłużej niż rok, zgodnie z definicją Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego
  • wskaźnik masy ciała od 20,0 do 40,0 kg/m² (włącznie),
  • glikohemoglobina (HbA1c) ≤ 8,5%,
  • prawidłowe funkcje życiowe po 10 minutach odpoczynku w pozycji leżącej: ciśnienie skurczowe 96 mmHg -159 mmHg; rozkurczowe ciśnienie krwi 46 mmHg-99 mmHg; tętno 46-99 uderzeń na minutę
  • parametry laboratoryjne w zakresie normy lub nieprawidłowości uznane przez badacza za nieistotne klinicznie (oszacowana szybkość przesączania kłębuszkowego w surowicy została wymuszona na > 60 ml/min; enzymy wątrobowe i bilirubina (chyba że pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta) musiały być > 3-krotna górna granica normy)
  • kobiety w wieku rozrodczym (krócej niż dwa lata po menopauzie lub niesterylne chirurgicznie przez ponad 3 miesiące) musiały wykazać ujemny wynik testu ciążowego β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego β-HCG w moczu w 1. dniu każdego z okresów leczenia musiała stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (nieskuteczność poniżej 1% rocznie)
  • normalne lub klinicznie nieistotne wyniki w historii medycznej i badaniu przedmiotowym

Kryteria wyłączenia:

  • jakakolwiek terapia hipoglikemizująca inna niż metformina w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym okresem leczenia
  • jakakolwiek historia lub obecność klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej, płucnej, żołądkowo-jelitowej, wątrobowej, nerkowej, metabolicznej (z wyjątkiem cukrzycy typu 2), hematologicznej, neurologicznej, psychiatrycznej, ogólnoustrojowej, ocznej, ginekologicznej lub zakaźnej; jakakolwiek ostra choroba zakaźna lub objawy ostrej choroby
  • objawy istotnej klinicznie choroby w okresie 3 miesięcy poprzedzających badanie, które zdaniem badacza mogłyby kolidować z celami badania
  • zastoinowa niewydolność serca w klasie czynnościowej III-IV według New York Heart Association (NYHA).
  • Regularne przyjmowanie jakichkolwiek leków innych niż metformina w ciągu ostatniego miesiąca przed rozpoczęciem badania, z wyjątkiem hormonów tarczycy, leków obniżających poziom lipidów i leków hipotensyjnych, a w przypadku kobiet z wyjątkiem hormonalnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej w okresie menopauzy
  • utrata krwi (>300 ml, z jakiegokolwiek powodu) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem lub stężenie hemoglobiny < 11,0 g/dl
  • udział w badaniu jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu ostatnich trzech miesięcy
  • obecność lub historia alergii na lek lub klinicznie istotnej choroby alergicznej według oceny badacza, w tym jakiejkolwiek znanej nadwrażliwości na inhibitory DPP-4
  • obecność narkotyków lub nadużywanie alkoholu (spożycie alkoholu > 40 gramów dziennie)
  • jeśli kobieta, ciąża (zdefiniowana jako dodatni wynik testu β-HCG z krwi), karmienie piersią

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Zadanie krzyżowe
  • Maskowanie: Potroić

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Aktywny komparator: Wildagliptyna - dieta warstwowa/ćwiczenia

Wildagliptynę (50 mg w tabletce) podawano doustnie dwa razy dziennie (15 minut przed śniadaniem lub posiłkiem testowym, w ostatnim dniu okresu leczenia) i bez określonego związku czasowego z wieczorną kolacją, niezależnie od warstwy określonej przez tło leczenie cukrzycy.

Test posiłku mieszanego wykonano rano po całonocnym poście.
Inny: Próba posiłku mieszanego
Test posiłku mieszanego wykonano rano po całonocnym poście. Standaryzowany posiłek mieszany składał się z 2 jaj (100 g), 1 kromki (50 g) chleba żytniego pełnoziarnistego, 1 kromki (50 g) chleba żytniego, 10 g margaryny odtłuszczonej, 20 g szynki gotowanej , oraz 25 g dietetycznego dżemu o wartości 450 kcal, 50% węglowodanów, 20% białka i 30% tłuszczu (w przeliczeniu na kalorie). Pacjenci mogli pić herbatę (czarną lub na bazie owoców) lub kawę bezkofeinową ad libitum.
Lek: Wildagliptyna
Wildagliptynę (50 mg w tabletce) podawano doustnie dwa razy dziennie (15 minut przed śniadaniem lub posiłkiem testowym, w ostatnim dniu okresu leczenia) i bez określonego związku czasowego z wieczorną kolacją, niezależnie od warstwy określonej przez tło leczenie cukrzycy.
Inny: Dieta i ćwiczenia
Pacjenci leczyli cukrzycę typu 2 wyłącznie dietą/ćwiczeniami fizycznymi
Aktywny komparator: Wildagliptyna - warstwa metforminy

Wildagliptynę (50 mg w tabletce) podawano doustnie dwa razy dziennie (15 minut przed śniadaniem lub posiłkiem testowym, w ostatnim dniu okresu leczenia) i bez określonego związku czasowego z wieczorną kolacją, niezależnie od warstwy określonej przez tło leczenie cukrzycy.

Test posiłku mieszanego wykonano rano po całonocnym poście.
Inny: Próba posiłku mieszanego
Test posiłku mieszanego wykonano rano po całonocnym poście. Standaryzowany posiłek mieszany składał się z 2 jaj (100 g), 1 kromki (50 g) chleba żytniego pełnoziarnistego, 1 kromki (50 g) chleba żytniego, 10 g margaryny odtłuszczonej, 20 g szynki gotowanej , oraz 25 g dietetycznego dżemu o wartości 450 kcal, 50% węglowodanów, 20% białka i 30% tłuszczu (w przeliczeniu na kalorie). Pacjenci mogli pić herbatę (czarną lub na bazie owoców) lub kawę bezkofeinową ad libitum.
Lek: Wildagliptyna
Wildagliptynę (50 mg w tabletce) podawano doustnie dwa razy dziennie (15 minut przed śniadaniem lub posiłkiem testowym, w ostatnim dniu okresu leczenia) i bez określonego związku czasowego z wieczorną kolacją, niezależnie od warstwy określonej przez tło leczenie cukrzycy.
Lek: Metformina
Dla pacjentów kontynuujących wcześniejsze leczenie metforminą, tabletki powlekane 1000 mg ze źródeł komercyjnych. U połowy pacjentów (warstwa: metformina jako lek podstawowy) metforminę podawano doustnie dwa razy dziennie w dawce 1000 mg substancji czynnej podczas lub po śniadaniu i obiedzie.
Aktywny komparator: Sitagliptyna - dieta warstwowa/ćwiczenia

Dawka sitagliptyny zależała od warstwy określonej przez stosowane leki przeciwcukrzycowe. U pacjentów leczonych dietą i wysiłkiem fizycznym (bez innych leków obniżających stężenie glukozy leki), sitagliptynę podawano w dawce 100 mg rano (15 minut przed śniadaniem lub posiłkiem testowym, ostatniego dnia okresu leczenia), a odpowiednią tabletkę placebo podawano wieczorem (brak związku czasowego z kolacją wymagany).

Test posiłku mieszanego wykonano rano po całonocnym poście.
Inny: Próba posiłku mieszanego
Test posiłku mieszanego wykonano rano po całonocnym poście. Standaryzowany posiłek mieszany składał się z 2 jaj (100 g), 1 kromki (50 g) chleba żytniego pełnoziarnistego, 1 kromki (50 g) chleba żytniego, 10 g margaryny odtłuszczonej, 20 g szynki gotowanej , oraz 25 g dietetycznego dżemu o wartości 450 kcal, 50% węglowodanów, 20% białka i 30% tłuszczu (w przeliczeniu na kalorie). Pacjenci mogli pić herbatę (czarną lub na bazie owoców) lub kawę bezkofeinową ad libitum.
Inny: Dieta i ćwiczenia
Pacjenci leczyli cukrzycę typu 2 wyłącznie dietą/ćwiczeniami fizycznymi
Lek: Sitagliptyna
Dawka sitagliptyny zależała od warstwy określonej przez stosowane leki przeciwcukrzycowe. U pacjentów leczonych dietą i wysiłkiem fizycznym (bez innych leków obniżających stężenie glukozy leki), sitagliptynę podawano w dawce 100 mg rano (15 minut przed śniadaniem lub posiłkiem testowym, ostatniego dnia okresu leczenia), a odpowiednią tabletkę placebo podawano wieczorem (brak związku czasowego z kolacją wymagany).
Aktywny komparator: Sitagliptyna - warstwa metforminy

U pacjentów leczonych metforminą sitagliptynę (50 mg w tabletce) podawano doustnie dwa razy na dobę (15 minut przed śniadaniem lub posiłkiem testowym, w ostatnim dniu okresu leczenia) i bez określonego związku czasowego z kolacją wieczorem.

Test posiłku mieszanego wykonano rano po całonocnym poście.
Inny: Próba posiłku mieszanego
Test posiłku mieszanego wykonano rano po całonocnym poście. Standaryzowany posiłek mieszany składał się z 2 jaj (100 g), 1 kromki (50 g) chleba żytniego pełnoziarnistego, 1 kromki (50 g) chleba żytniego, 10 g margaryny odtłuszczonej, 20 g szynki gotowanej , oraz 25 g dietetycznego dżemu o wartości 450 kcal, 50% węglowodanów, 20% białka i 30% tłuszczu (w przeliczeniu na kalorie). Pacjenci mogli pić herbatę (czarną lub na bazie owoców) lub kawę bezkofeinową ad libitum.
Lek: Metformina
Dla pacjentów kontynuujących wcześniejsze leczenie metforminą, tabletki powlekane 1000 mg ze źródeł komercyjnych. U połowy pacjentów (warstwa: metformina jako lek podstawowy) metforminę podawano doustnie dwa razy dziennie w dawce 1000 mg substancji czynnej podczas lub po śniadaniu i obiedzie.
Lek: Sitagliptyna
Dawka sitagliptyny zależała od warstwy określonej przez stosowane leki przeciwcukrzycowe. U pacjentów leczonych dietą i wysiłkiem fizycznym (bez innych leków obniżających stężenie glukozy leki), sitagliptynę podawano w dawce 100 mg rano (15 minut przed śniadaniem lub posiłkiem testowym, ostatniego dnia okresu leczenia), a odpowiednią tabletkę placebo podawano wieczorem (brak związku czasowego z kolacją wymagany).
Komparator placebo: Placebo - dieta warstwowa/ćwiczenia

Placebo podawano doustnie dwa razy dziennie: 15 minut przed śniadaniem lub posiłkiem testowym ostatniego dnia okresu leczenia) i jedną dawkę wieczorem (nie jest wymagany związek czasowy z kolacją).

Test posiłku mieszanego wykonano rano po całonocnym poście.
Inny: Próba posiłku mieszanego
Test posiłku mieszanego wykonano rano po całonocnym poście. Standaryzowany posiłek mieszany składał się z 2 jaj (100 g), 1 kromki (50 g) chleba żytniego pełnoziarnistego, 1 kromki (50 g) chleba żytniego, 10 g margaryny odtłuszczonej, 20 g szynki gotowanej , oraz 25 g dietetycznego dżemu o wartości 450 kcal, 50% węglowodanów, 20% białka i 30% tłuszczu (w przeliczeniu na kalorie). Pacjenci mogli pić herbatę (czarną lub na bazie owoców) lub kawę bezkofeinową ad libitum.
Inny: Dieta i ćwiczenia
Pacjenci leczyli cukrzycę typu 2 wyłącznie dietą/ćwiczeniami fizycznymi
Lek: Placebo
Placebo podawano doustnie dwa razy dziennie: 15 minut przed śniadaniem lub posiłkiem testowym ostatniego dnia okresu leczenia) i jedną dawkę wieczorem (nie jest wymagany związek czasowy z kolacją).
Komparator placebo: Placebo - warstwa metforminy

Placebo podawano doustnie dwa razy dziennie: 15 minut przed śniadaniem lub posiłkiem testowym ostatniego dnia okresu leczenia) i jedną dawkę wieczorem (nie jest wymagany związek czasowy z kolacją).

Test posiłku mieszanego wykonano rano po całonocnym poście.
Inny: Próba posiłku mieszanego
Test posiłku mieszanego wykonano rano po całonocnym poście. Standaryzowany posiłek mieszany składał się z 2 jaj (100 g), 1 kromki (50 g) chleba żytniego pełnoziarnistego, 1 kromki (50 g) chleba żytniego, 10 g margaryny odtłuszczonej, 20 g szynki gotowanej , oraz 25 g dietetycznego dżemu o wartości 450 kcal, 50% węglowodanów, 20% białka i 30% tłuszczu (w przeliczeniu na kalorie). Pacjenci mogli pić herbatę (czarną lub na bazie owoców) lub kawę bezkofeinową ad libitum.
Lek: Metformina
Dla pacjentów kontynuujących wcześniejsze leczenie metforminą, tabletki powlekane 1000 mg ze źródeł komercyjnych. U połowy pacjentów (warstwa: metformina jako lek podstawowy) metforminę podawano doustnie dwa razy dziennie w dawce 1000 mg substancji czynnej podczas lub po śniadaniu i obiedzie.
Lek: Placebo
Placebo podawano doustnie dwa razy dziennie: 15 minut przed śniadaniem lub posiłkiem testowym ostatniego dnia okresu leczenia) i jedną dawkę wieczorem (nie jest wymagany związek czasowy z kolacją).

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Hamowanie sprzężenia zwrotnego GLP-1
Ramy czasowe: 0-240 min po spożyciu posiłku
Porównanie procentowego zmniejszenia lub jego odwrotności (razy 100) całkowitego GLP-1 (wydzielanie, wartości przyrostowe powyżej linii podstawowej, 0-240 min po spożyciu posiłku) między leczeniem wildagliptyną i sitagliptyną w porównaniu z leczeniem placebo.
0-240 min po spożyciu posiłku

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zależność hamowania sprzężenia zwrotnego GLP-1 [%]
Ramy czasowe: 0-240 min po spożyciu posiłku
Zależność hamowania sprzężenia zwrotnego GLP-1 [%] przez hamowanie DPP-4 z odpowiedziami w osoczu na „całkowite” i „nienaruszone” stężenia hormonu inkretyny związane z posiłkiem
0-240 min po spożyciu posiłku
Różnice w wydzielaniu glukagonu [pmol/l]
Ramy czasowe: 0-240 min po spożyciu posiłku
Różnice w wydzielaniu glukagonu [pmol/l] między leczeniem wildagliptyną i sitagliptyną w porównaniu z leczeniem placebo podczas testów mieszanych posiłków
0-240 min po spożyciu posiłku
Różnice w reakcjach wydzielania insuliny - Insulina [pmol/l]
Ramy czasowe: 0-240 min po spożyciu posiłku
Różnice w odpowiedzi wydzielania insuliny w zależności od stężenia insuliny pomiędzy leczeniem wildagliptyną a sitagliptyną w porównaniu z leczeniem placebo [pmol/l] podczas testów mieszanych posiłków
0-240 min po spożyciu posiłku
Różnice w reakcjach wydzielania insuliny - c-peptyd [pmol/l]
Ramy czasowe: 0-240 min po spożyciu posiłku
Różnice w odpowiedzi wydzielania insuliny związane ze stężeniem peptydu c [pmol/l] między leczeniem wildagliptyną a sitagliptyną w porównaniu z leczeniem placebo podczas testów mieszanych posiłków
0-240 min po spożyciu posiłku
Różnice w stężeniach glukozy [mmol/l]
Ramy czasowe: 0-240 min po spożyciu posiłku
Różnice w stężeniu glukozy [mmol/l] między wildagliptyną a sitagliptyną w porównaniu z placebo podczas testów mieszanych posiłków
0-240 min po spożyciu posiłku
Częstość występowania leczenia — nagłe zdarzenia niepożądane — bezpieczeństwo i tolerancja
Ramy czasowe: Od daty badania przesiewowego do daty zakończenia badania, oceniane do 4,7 miesiąca
Bezpieczeństwo i tolerancję leczenia oceniano dla A) okresu między wizytą przesiewową a pierwszym okresem leczenia (od 3 do 28 dni), B) trzech okresów leczenia po 7 do 9 dni każdy (21 - 28 dni), C) 2 okresów wypłukiwania pomiędzy 21 - 40 dni (42 - 80 dni), oraz D) Okres między ostatnią wizytą leczniczą a wizytą końcową badania (1 dzień). W sumie to 67 - 136 dni (2,2 - 4,7 miesiąca). Pacjentów pytano o wszelkie zdarzenia niepożądane. Przeanalizowano częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem.
Od daty badania przesiewowego do daty zakończenia badania, oceniane do 4,7 miesiąca

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Michael A. Nauck

Śledczy

  • Główny śledczy: Michael A. Nauck, Prof., Diabeteszentrum Bad Lauterberg

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 listopada 2011

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 marca 2014

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

8 kwietnia 2016

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

20 kwietnia 2016

Pierwszy wysłany (Oszacować)

22 kwietnia 2016

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)

22 kwietnia 2016

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

20 kwietnia 2016

Ostatnia weryfikacja

1 kwietnia 2016

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • DZBL-2010-1

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

Niezdecydowany

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Cukrzyca typu 2

Badania kliniczne na Próba posiłku mieszanego

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Paraguay

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj