Sylimaryna w zapaleniu płuc wywołanym przez COVID-19 (SCOPE)

Do tej pory nie ma leków ani innych środków terapeutycznych zatwierdzonych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do zapobiegania lub leczenia COVID-19, który rozprzestrzenił się na całym świecie, powodując trwającą pandemię, jak ogłosiła Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) 11 marca 2020. Podczas gdy większość pacjentów ma łagodne objawy, niektórzy przechodzą w wirusowe zapalenie płuc i niewydolność wielonarządową (MOF).

Starszy wiek, choroby sercowo-naczyniowe, cukrzyca, przewlekłe choroby układu oddechowego, nadciśnienie układowe i nowotwory złośliwe są związane ze zwiększonym ryzykiem zgonu w COVID-19.

W śmiertelnych przypadkach zakażenia koronawirusem związanym z ciężkim ostrym zespołem oddechowym u ludzi (SARS-CoV), koronawirusem bliskowschodniego zespołu oddechowego (MERS-CoV) i SARS-CoV-2 pacjenci cierpią na ciężką niewydolność oddechową wymagającą wentylacji mechanicznej. Wcześniejsze badania wykazały, że genetyczna podatność i cytokiny zapalne (interleukiny: IL-6, 8, 10, czynnik martwicy nowotworów [TNF] i czynnik wzrostu śródbłonka naczyń [VEGF]) są ściśle związane z występowaniem zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).

Burza cytokin to kolejny stan zagrażający życiu i prawdopodobnie główna przyczyna zgonów.

Szybka replikacja wirusa i apoptoza wraz z indukowanym przez wirusy obniżeniem poziomu i wydalaniem enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE-2) oraz wzmocnieniem zależnym od przeciwciał (ADE) są odpowiedzialne za agresywne zapalenie wywołane przez SARS-CoV-2, który jest blisko spokrewniony na SARS-CoV; gdzie oba wirusy porywają ten sam receptor wejściowy ACE-2, co sugeruje prawdopodobieństwo, że ta sama populacja komórek zostanie zaatakowana i zainfekowana.

Poprzednie badanie wykazało, że kinaza białkowa aktywowana mitogenem p38 (p38 MAPK) i jej dalsze cele są aktywowane w komórkach Vero E6 zakażonych SARS-CoV i że aktywacja p38 MAPK nasila cytopatyczne efekty zakażenia SARS-CoV.

Co ciekawe, szlak p38 MAPK jest kluczowym regulatorem syntezy cytokin prozapalnych, co może przyczyniać się do przewlekłego zapalenia o niskim stopniu złośliwości obserwowanego wraz z wiekiem. W innym badaniu postawiono hipotezę, że starzenie się zwiększa aktywację p38 MAPK, a także prozapalnych cytokin TNF-α, IL-1β i IL-6 w płucach myszy, czemu towarzyszą zaburzenia statusu utleniacza-przeciwutleniacza.

Ponadto wykazano, że szlak p38 MAPK bierze udział w odpowiedzi zapalnej indukowanej ekspozycją na dym papierosowy, endotoksyny i stres oksydacyjny, poprzez aktywację i uwalnianie cytokin prozapalnych, i postulowano, że hamowanie p38 MAPK zapobiega wywoływaniu przez alergen płuc eozynofilia, nadmierne wydzielanie śluzu i nadreaktywność dróg oddechowych.

p38 MAPK został zidentyfikowany jako możliwy cel w komórkach naczyniowych, który może być aktywowany przez wysoki poziom glukozy i cukrzycę, gdzie przy umiarkowanych i często spotykanych poziomach hiperglikemii, p38 MAPK wydaje się być aktywowany przez procesy zależne od izoformy PKC-δ.

Liczne badania przedkliniczne dotyczyły roli p38 MAPK w chorobie niedokrwiennej serca, zawale mięśnia sercowego i miażdżycy tętnic.

Dlatego badacze tego badania klinicznego doszli do wniosku, że aktywacja szlaku p38 MAPK może wyjaśniać zwiększone ryzyko zgonu z powodu COVID-19 w starszym wieku, cukrzycy, chorób sercowo-naczyniowych, nadciśnienia układowego i przewlekłych chorób układu oddechowego. Dlatego inhibitory p38 MAPK mogą odgrywać obiecującą rolę w leczeniu SARS-CoV-2 i COVID-19, poprawiając wyniki kliniczne.

Sylimaryna, ekstrakt z nasion ostropestu plamistego (Silybum marianum [S. marianum]) jest powszechnie znany ze swoich funkcji hepatoprotekcyjnych, głównie ze względu na działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i immunomodulujące.

Ostatnie badania udokumentowały przeciwwirusowe działanie sylimaryny na kilka wirusów; w tym flawiwirusy (wirus zapalenia wątroby typu C i wirus dengi), togawirusy (wirus Chikungunia i wirus Mayaro), wirus grypy, wirus zapalenia wątroby typu B i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV); oprócz swojej roli przeciwutleniającej i przeciwzapalnej.

Ponadto ostatnie badania wykazały rolę sylimaryny w łagodzeniu stanów zapalnych wywołanych wyciągiem z dymu papierosowego poprzez jednoczesne hamowanie autofagii i szlaku kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym/kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38 (ERK/ p38 MAPK) w ludzkich komórkach nabłonka oskrzeli, jak jak również osłabianie regulacji w górę cytokin prozapalnych TNF-α, IL-6 i IL-8 i doszedł do wniosku, że sylimaryna może być idealnym środkiem do leczenia zapalnych chorób płuc.

To badanie kliniczne ma na celu ocenę roli sylimaryny w leczeniu dorosłych z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19