LBH589 Sozinho ou em Combinação com Agentes Estimulantes de Eritropoietina (AEE) em Pacientes com Síndromes Mielodisplásicas (SMD) de Baixo Risco ou Int-1 (GEPARD)

Experimental: LBH589

Durante a fase central, todos os participantes receberam LBH589 oral 40 mg (30 mg após uma alteração do protocolo) por 4 meses. Durante a fase de randomização, os participantes com melhora hematológica do sistema eritropoético (HI-E) e os participantes com doença estável, que foram randomizados para o agente único LBH589, continuaram com o agente único LBH589 40mg/30mg por mais 4 meses.

Medicamento: LBH589

LBH589 foi fornecido em doses de 5 mg ou 20 mg de cápsulas de gelatina dura.

Outros nomes:

• Panobinostat

Experimental: LBH589 + Epoetina Alfa

Durante a fase randomizada, os participantes randomizados para LBH589 + Epoetina Alfa (ESA) receberam LBH589 oral 40mg/30mg + ESA 30000 unidades internacionais (UI)/semana injetadas por via subcutânea por 4 meses.

Medicamento: LBH589

LBH589 foi fornecido em doses de 5 mg ou 20 mg de cápsulas de gelatina dura.

Outros nomes:

• Panobinostat

Medicamento: Epoetina Alfa

A epoetina alfa foi fornecida na forma de 10.000 UI/1 mL em uma seringa pronta para uso.

Outros nomes:

• ESA, HEXAL®

Porcentagem de Participantes com Resposta Hematológica do Sistema Eritropoético (HI-E) - Fase Central

O HI-E foi avaliado de acordo com os critérios modificados do grupo internacional de trabalho (IWG) para HI. Resposta eritróide (pré-tratamento, <11 g/dL): aumento de Hgb em ≥ 1,5 g/dL, redução relevante de unidades de transfusões de hemácias em um número absoluto de pelo menos 4 transfusões de hemácias/8 semanas em comparação com o número de transfusões pré-tratamento no anterior 8 semanas, e apenas as transfusões de hemácias dadas para uma Hgb ≤ 9,0 g/dL no pré-tratamento foram contadas na avaliação da resposta à transfusão de hemácias; Resposta plaquetária (pré-tratamento, < 100 x 109/L): aumento absoluto de ≥ 30 x 109/L para participantes começando com > 20 x 109/L e aumento de plaquetas de < 20 x 109/L para > 20 x 109/L e em pelo menos 100%; Resposta neutrofílica (pré-tratamento, < 1,0 x 109/L): pelo menos 100% de aumento e um aumento absoluto > 0,5 x 109/L; Progressão ou recaída após HI: Pelo menos 1 dos seguintes: Pelo menos 50% de diminuição dos níveis máximos de resposta em granulócitos ou plaquetas, redução na Hgb em ≥1,5 g/dL ou dependência de transfusão.

Porcentagem de Participantes com HI-E - Fase Randomizada

O HI-E foi avaliado de acordo com os critérios modificados do grupo internacional de trabalho (IWG) para HI. Resposta eritróide (pré-tratamento, <11 g/dL): aumento de Hgb em ≥ 1,5 g/dL, redução relevante de unidades de transfusões de hemácias em um número absoluto de pelo menos 4 transfusões de hemácias/8 semanas em comparação com o número de transfusões pré-tratamento no anterior 8 semanas, e apenas as transfusões de hemácias dadas para uma Hgb ≤ 9,0 g/dL no pré-tratamento foram contadas na avaliação da resposta à transfusão de hemácias; Resposta plaquetária (pré-tratamento, < 100 x 109/L): aumento absoluto de ≥ 30 x 109/L para participantes começando com > 20 x 109/L e aumento de plaquetas de < 20 x 109/L para > 20 x 109/L e em pelo menos 100%; Resposta neutrofílica (pré-tratamento, < 1,0 x 109/L): pelo menos 100% de aumento e um aumento absoluto > 0,5 x 109/L; Progressão ou recaída após HI: Pelo menos 1 dos seguintes: Pelo menos 50% de diminuição dos níveis máximos de resposta em granulócitos ou plaquetas, redução na Hgb em ≥1,5 g/dL ou dependência de transfusão.

Porcentagem de participantes com resposta objetiva durante a fase principal

A resposta objetiva (remissão completa (CR) + remissão parcial (PR) e resposta de plaquetas HI (HI-P) + resposta de neutrófilos HI (HI-N)) foi avaliada de acordo com os critérios IWG modificados: medula óssea CR com 5% mieloblastos com maturação normal de todas as linhagens celulares (observa-se displasia persistente) e sangue periférico com Hgb >= 11 g/dL plaquetas >=100 X 10^9/L, neutrófilos >= 1,0 x 10^9/L e blastos 0% . PR = Todos os CR se anormais antes do tratamento, exceto os blastos da medula óssea, diminuíram >=50% em relação ao pré-tratamento, mas ainda >5% (celularidade e morfologia não relevantes). HI-P (pré-tratamento, < 100 x 109/L) = aumento absoluto de ≥ 30 x 109/L para participantes começando com > 20 x 109/L e aumento de plaquetas de < 20 x 109/L para > 20 x 109/L e em pelo menos 100%; HI-N (pré-tratamento, < 1,0 x 109/L) = pelo menos 100% de aumento e um aumento absoluto > 0,5 x 10^9/L.

Porcentagem de participantes com resposta objetiva durante a fase randomizada

A resposta objetiva (remissão completa (CR) + remissão parcial (PR) e resposta de plaquetas HI (HI-P) + resposta de neutrófilos HI (HI-N)) foi avaliada de acordo com os critérios IWG modificados: medula óssea CR com 5% mieloblastos com maturação normal de todas as linhagens celulares (observa-se displasia persistente) e sangue periférico com Hgb >= 11 g/dL plaquetas >=100 X 10^9/L, neutrófilos >= 1,0 x 10^9/L e blastos 0% . PR = Todos os CR se anormais antes do tratamento, exceto os blastos da medula óssea, diminuíram >=50% em relação ao pré-tratamento, mas ainda >5% (celularidade e morfologia não relevantes). HI-P (pré-tratamento, < 100 x 109/L) = aumento absoluto de ≥ 30 x 109/L para participantes começando com > 20 x 109/L e aumento de plaquetas de < 20 x 109/L para > 20 x 109/L e em pelo menos 100%; HI-N (pré-tratamento, < 1,0 x 109/L) = pelo menos 100% de aumento e um aumento absoluto > 0,5 x 10^9/L.

Distribuição de Frequência do Status de Pontuação IPSS - Fase Principal

Os valores da pontuação do IPSS foram calculados com base nos resultados da análise da medula óssea. Um valor de pontuação de 0 tem blastos de medula óssea <5%, cariótipo de normal, único: -Y, del 5Q, del 20q e citopenias (linhagens afetadas) de 0 a 1. O valor de pontuação de 0,5 tem 5-10 blastos de medula óssea, cariótipo de Outros e citopenias de 2 a 3. Um valor de pontuação de 1,0 tem anormalidades cromossômicas complexas >= 3 e/ou anomalias do cromossomo 7. Uma pontuação de 1,5 tem 11-20 blastos de medula óssea e uma pontuação de 2,0 tem 21-30 blastos de medula óssea. A pontuação prognóstica é determinada pela soma dos valores de pontuação única. Os grupos de risco são determinados da seguinte forma: Baixo = 0 pontos (5,7 anos de sobrevida mediana); intermediário -1 (INT-1) = 0,5-1,0 pontos (3,5 anos de sobrevida mediana); INT-2 = 1,5-2,0 pontos (1,2 anos de sobrevida mediana); e alta >=2,5 pontos (6 meses de sobrevida mediana).

Distribuição de Frequência do Status de Pontuação IPSS - Fase Randomizada

Os valores da pontuação do IPSS foram calculados com base nos resultados da análise da medula óssea. Um valor de pontuação de 0 tem blastos de medula óssea <5%, cariótipo de normal, único: -Y, del 5Q, del 20q e citopenias (linhagens afetadas) de 0 a 1. O valor de pontuação de 0,5 tem 5-10 blastos de medula óssea, cariótipo de Outros e citopenias de 2 a 3. Um valor de pontuação de 1,0 tem anormalidades cromossômicas complexas >= 3 e/ou anomalias do cromossomo 7. Uma pontuação de 1,5 tem 11-20 blastos de medula óssea e uma pontuação de 2,0 tem 21-30 blastos de medula óssea. A pontuação prognóstica é determinada pela soma dos valores de pontuação única. Os grupos de risco são determinados da seguinte forma: Baixo = 0 pontos (5,7 anos de sobrevida mediana); intermediário -1 (INT-1) = 0,5-1,0 pontos (3,5 anos de sobrevida mediana); INT-2 = 1,5-2,0 pontos (1,2 anos de sobrevida mediana); e alta >=2,5 pontos (6 meses de sobrevida mediana).

Valores médios de pontuação única do IPSS - Fase principal

Os valores da pontuação do IPSS foram calculados com base nos resultados da análise da medula óssea. Um valor de pontuação de 0 tem blastos de medula óssea <5%, cariótipo de normal, único: -Y, del 5Q, del 20q e citopenias (linhagens afetadas) de 0 a 1. O valor de pontuação de 0,5 tem 5-10 blastos de medula óssea, cariótipo de Outros e citopenias de 2 a 3. Um valor de pontuação de 1,0 tem anormalidades cromossômicas complexas >= 3 e/ou anomalias do cromossomo 7. Uma pontuação de 1,5 tem 11-20 blastos de medula óssea e uma pontuação de 2,0 tem 21-30 blastos de medula óssea. A pontuação prognóstica é determinada pela soma dos valores de pontuação única. Os grupos de risco são determinados da seguinte forma: Baixo = 0 pontos (5,7 anos de sobrevida mediana); intermediário -1 (INT-1) = 0,5-1,0 pontos (3,5 anos de sobrevida mediana); INT-2 = 1,5-2,0 pontos (1,2 anos de sobrevida mediana); e alta >=2,5 pontos (6 meses de sobrevida mediana).

Valores médios de pontuação única do IPSS - Fase Randomizada

Os valores da pontuação do IPSS foram calculados com base nos resultados da análise da medula óssea. Um valor de pontuação de 0 tem blastos de medula óssea <5%, cariótipo de normal, único: -Y, del 5Q, del 20q e citopenias (linhagens afetadas) de 0 a 1. O valor de pontuação de 0,5 tem 5-10 blastos de medula óssea, cariótipo de Outros e citopenias de 2 a 3. Um valor de pontuação de 1,0 tem anormalidades cromossômicas complexas >= 3 e/ou anomalias do cromossomo 7. Uma pontuação de 1,5 tem 11-20 blastos de medula óssea e uma pontuação de 2,0 tem 21-30 blastos de medula óssea. A pontuação prognóstica é determinada pela soma dos valores de pontuação única. Os grupos de risco são determinados da seguinte forma: Baixo = 0 pontos (5,7 anos de sobrevida mediana); intermediário -1 (INT-1) = 0,5-1,0 pontos (3,5 anos de sobrevida mediana); INT-2 = 1,5-2,0 pontos (1,2 anos de sobrevida mediana); e alta >=2,5 pontos (6 meses de sobrevida mediana).

Sobrevivência geral (OS) - período geral

A SG foi definida como o tempo desde o início do tratamento até a morte por qualquer causa.

Tempo de Resposta - Período Total

O tempo para resposta foi definido como o tempo desde o início do tratamento até a primeira resposta documentada (completa [CR] ou parcial [PR]) de acordo com os critérios IWG modificados para HI.

Sobrevivência livre de eventos (EFS) - Período total

A EFS foi definida como o tempo desde o início do tratamento até a falha ou morte por qualquer causa.

Sobrevivência sem Progressão (PFS) - Período Total

A PFS foi definida como o tempo desde o início do tratamento até a progressão da doença ou morte por SMD.

Sobrevivência Livre de Doença (DFS) - Período Total

DFS foi definido como o tempo desde o início do tratamento até o tempo de recaída.

Tempo para causar morte específica - período geral

O tempo para morte por causa específica foi definido como o tempo desde o início do tratamento até a morte relacionada à SMD.