Niraparib, Abirateronacetat und Prednison für mHSPC mit schädlichen Veränderungen der homologen Rekombinationsreparatur (HARMONY)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Offenlegung persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in der Einverständniserklärung enthalten sein oder separat eingeholt werden.
2. ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. Identifizieren Sie sich selbst als hispanischer/lateinamerikanischer oder nicht-hispanischer schwarzer rassischer/ethnischer Herkunft.
4. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
5. Histologisch gesicherte Diagnose eines Prostata-Adenokarzinoms.
6. Schädliche HRR-Änderung(en) gemäß einem validierten Test, Next-Generation-Sequencing (NGS)-Mutationsanalyse (Gewebe oder Flüssigkeit). Dazu gehören BRCA 1/2, BRIP1, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B und/oder RAD54L.
7. Röntgenologischer Nachweis einer metastatischen Erkrankung gemäß konventioneller CT oder MRT des Brust-, Bauch-, Becken- und Knochenscans gemäß RECIST-Kriterien Version 1.1 bei Patienten mit messbarer Krankheit und PCWG3-Kriterien für Patienten mit reiner Knochenerkrankung (1, 2). Hinweise auf eine metastatische Erkrankung, die im Axumin- oder PSMA-PET/CT erkannt werden, müssen durch konventionelle CT- oder MRT-/Knochenscans bestätigt werden.
8. Hormonsensitiv, behandlungsnaiv/minimal behandelt [Androgenrezeptorinhibitor (ARI) der ersten Generation wie Bicalutamid ≤ 45 Tage, ADT ± AA plus P ≤ 45 Tage erlaubt]. Eine vorherige Therapie bei lokalisiertem Prostatakrebs ist zulässig (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Strahlentherapie, Prostatektomie, Lymphknotendissektion ± ADT, muss > 6 Monate vor der Registrierung abgeschlossen sein).

9. Demonstrieren Sie eine ausreichende Organfunktion wie unten definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung eingeholt werden.

   • Blutplättchen (Plt): ≥ 100 x 10^9/l (unabhängig von Transfusionen für mindestens 28 Tage vor der Registrierung)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1,5 x 10^9/L (unabhängig von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren für mindestens 28 Tage vor der Registrierung)
   • Hämoglobin (Hgb): ≥ 9 g/dl (unabhängig von Transfusionen für mindestens 28 Tage vor der Registrierung)
   • Kreatinin: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min
   • Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1 x ULN (Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom: Wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN ist, messen Sie das direkte und indirekte Bilirubin, und wenn direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN ist, können Probanden förderfähig sein .)
   • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 3 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 3 × ULN
   • Serumkalium: ≥ 3,5 mmol/L
10. Männer, die ein Kind zeugen können und mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, auf Penis-Vaginal-Verkehr zu verzichten oder eine oder mehrere wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
11. Kann die Tabletten der Studienmedikation im Ganzen schlucken.
12. Lebenserwartung ≥ 12 Monate.
13. Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten festgelegt, Fähigkeit des Probanden, die Studienabläufe während der gesamten Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Prostatakrebsvarianten mit vorherrschenden neuroendokrinen Merkmalen und/oder vorherrschendem kleinzelligem Karzinom der Prostata sind ausgeschlossen.
2. Eine vorherige Behandlung mit Folgendem ist ausgeschlossen: ARIs der zweiten Generation wie Apalutamid, Enzalutamid, Darolutamid oder andere in der Prüfphase befindliche ARIs; Orales Ketoconazol als antineoplastische Behandlung von Prostatakrebs (zulässig, wenn die Gesamtdauer der Behandlung mit Ketoconazol als gegen Prostatakrebs gerichtete Therapie ≤ 10 Tage beträgt und vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt wird); Chemotherapie oder Immuntherapie bei Prostatakrebs.
3. Strahlentherapie/Radiopharmazeutika innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung.
4. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf Niraparib/AA-Tabletten oder einen ihrer Hilfsstoffe.
5. Aktuelle Hinweise auf einen medizinischen Zustand, der die Verwendung von P kontraindiziert machen würde.
6. Die Langzeitanwendung systemisch verabreichter Kortikosteroide (> 5 mg P oder Äquivalent) während der Studie ist nicht zulässig (5 mg P oder Äquivalent täglich, verabreicht mit Abirateronacetat, sind zulässig). Die kurzfristige Anwendung von Kortikosteroiden für andere Indikationen als in Kombination mit Abirateronacetat (≤ 4 Wochen, einschließlich Ausschleichen) und lokal verabreichten Steroiden (z. B. inhalativ, topisch, ophthalmisch und intraartikulär) ist zulässig, sofern klinisch indiziert.
7. Probanden, die sich ≤ 28 Tage vor der Registrierung einer größeren Operation unterzogen haben.
8. Symptomatische Hirnmetastasen.
9. Aktive oder symptomatische Virushepatitis oder chronische Lebererkrankung; Enzephalopathie, Aszites oder Blutungsstörungen als Folge einer Leberfunktionsstörung.
10. Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Klasse B und C gemäß Child-Pugh-Klassifizierungssystem).
11. Vorgeschichte einer Nebenniereninsuffizienz, die nicht ausreichend behandelt wurde.
12. Anamnese oder aktuelle Diagnose von MDS/AML.

13. Aktuelle Nachweise innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung über eines der folgenden Dinge:

    • Schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische Herzinsuffizienz,
    • Klinisch signifikante arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (d. h. Lungenembolie) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien.
14. Vorliegen einer anhaltenden unkontrollierten Hypertonie (systolischer Blutdruck >160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck >100 mm Hg). Personen mit Bluthochdruck in der Vorgeschichte sind zugelassen, sofern der Blutdruck durch eine blutdrucksenkende Behandlung innerhalb dieser Grenzen kontrolliert wird.

15. Humane Immundefizienzvirus-positive Personen mit mindestens einem der folgenden Merkmale:

    • Keine hochaktive antiretrovirale Therapie erhalten oder seit weniger als 4 Wochen eine antiretrovirale Therapie erhalten.
    • Sie erhalten eine antiretrovirale Therapie, die möglicherweise die Studienmedikation beeinträchtigt
    • CD4-Zahl <350 beim Screening.
    • Eine das erworbene Immunschwächesyndrom definierende opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings.
    • Belastung durch humanes Immundefizienzvirus >400 Kopien/ml.
16. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. HINWEIS: Probanden, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.

17. Aktive bösartige Erkrankungen (d. h. fortschreitende oder eine Behandlungsänderung in den letzten 24 Monaten erforderliche) mit Ausnahme der in der Studie behandelten Krankheit. Die einzigen erlaubten Ausnahmen sind:

    • Nicht muskelinvasiver Blasenkrebs.
    • Hautkrebs (kein Melanom oder Melanom), der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt.
    • Malignität, die als geheilt gilt und bei minimalem Risiko eines erneuten Auftretens besteht.
18. innerhalb von 30 Tagen vor C1D1 eine Prüfintervention (einschließlich Prüfimpfstoffe) erhalten oder ein invasives Prüfgerät verwendet haben.