Niraparib, abiraterone acetato e prednisone per mHSPC con alterazioni deleterie della riparazione della ricombinazione omologa (HARMONY)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: l'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. ≥ 18 anni di età al momento del consenso.
3. Autoidentificarsi come origine razziale/etnica nera ispanica/latina o non ispanica.
4. Performance Status ECOG ≤ 2 entro 30 giorni prima della registrazione.
5. Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma prostatico.
6. Alterazione(i) deleteria(i) dell'HRR per qualsiasi test validato, analisi mutazionale di sequenziamento di prossima generazione (NGS) (tessuto o liquido). Questi includono BRCA 1/2, BRIP1, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B e/o RAD54L.
7. Evidenza radiografica di malattia metastatica mediante TC o RM convenzionale del torace, della pelvi addominale e della scintigrafia ossea, secondo i criteri RECIST versione 1.1 in soggetti con malattia misurabile e criteri PCWG3 per soggetti con malattia solo ossea (1, 2). L'evidenza di malattia metastatica rilevata con Axumin o PSMA PET/CT dovrà essere confermata tramite TC convenzionale o MRI/scansioni ossee.
8. Sensibile agli ormoni, naïve al trattamento/trattato minimamente [inibitore del recettore degli androgeni di prima generazione (ARI) come bicalutamide ≤ 45 giorni, ADT ± AA più P ≤ 45 giorni consentiti]. È consentita una precedente terapia per il cancro alla prostata localizzato (incluse ma non limitate a radioterapia, prostatectomia, dissezione linfonodale ± ADT, deve essere stata completata > 6 mesi prima della registrazione).

9. Dimostrare una funzione organica adeguata come definito di seguito. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 30 giorni prima della registrazione.

   • Piastrine (Plt): ≥ 100 x 10^9/L (Indipendente dalle trasfusioni per almeno 28 giorni prima della registrazione)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥ 1,5 x 10^9/L (indipendente dai fattori di crescita ematopoietici per almeno 28 giorni prima della registrazione)
   • Emoglobina (Hgb): ≥ 9 g/dL (indipendente dalle trasfusioni per almeno 28 giorni prima della registrazione)
   • Creatinina: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 ml/min
   • Bilirubina totale: ≤ 1,5 × ULN o bilirubina diretta ≤ 1 x ULN (per i soggetti con sindrome di Gilbert, se la bilirubina totale è > 1,5 × ULN, misurare la bilirubina diretta e indiretta e se la bilirubina diretta è ≤ 1,5 × ULN, i soggetti possono essere idonei .)
   • Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ 3 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 3 × ULN
   • Potassio sierico: ≥ 3,5 mmol/L
10. I maschi in grado di generare un bambino sessualmente attivo con una donna in età fertile devono essere disposti ad astenersi dal rapporto pene-vagina o a utilizzare uno o più metodi contraccettivi efficaci.
11. In grado di ingoiare intere le compresse del farmaco in studio.
12. Aspettativa di vita ≥ 12 mesi.
13. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Sono escluse le varianti del cancro alla prostata che includono caratteristiche neuroendocrine predominanti e/o carcinoma a piccole cellule della prostata.
2. È escluso un trattamento precedente con i seguenti: ARI di seconda generazione come apalutamide, enzalutamide, darolutamide o altri ARI sperimentali; ketoconazolo orale come trattamento antineoplastico per il cancro alla prostata (consentito se il tempo totale di assunzione di ketoconazolo come terapia diretta al cancro alla prostata è ≤ 10 giorni e interrotto prima dell'inizio del trattamento in studio); chemioterapia o immunoterapia per il cancro alla prostata.
3. Radioterapia/radiofarmaci entro 2 settimane dalla registrazione.
4. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche alle compresse di niraparib/AA o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
5. Evidenza attuale di qualsiasi condizione medica che renderebbe l’uso di P controindicato.
6. L'uso a lungo termine di corticosteroidi somministrati per via sistemica (> 5 mg di P o equivalente) durante lo studio non è consentito (sono consentiti 5 mg di P o equivalente al giorno, somministrati con abiraterone acetato). L'uso a breve termine di corticosteroidi per indicazioni diverse dalla combinazione con abiraterone acetato (≤ 4 settimane, inclusa la riduzione graduale) e steroidi somministrati localmente (p. es., per via inalatoria, topica, oftalmica e intra-articolare) è consentito, se clinicamente indicato.
7. Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 28 giorni prima della registrazione.
8. Metastasi cerebrali sintomatiche.
9. Epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica; encefalopatia, ascite o disturbi emorragici secondari a disfunzione epatica.
10. Compromissione epatica moderata o grave (Classe B e C secondo il sistema di classificazione Child-Pugh.
11. Anamnesi di insufficienza surrenalica non adeguatamente gestita.
12. Storia o diagnosi attuale di MDS/AML.

13. Prove attuali entro 6 mesi prima della registrazione di uno dei seguenti:

    • Angina grave/instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica,
    • Eventi tromboembolici arteriosi o venosi clinicamente significativi (es. embolia polmonare) o aritmie ventricolari clinicamente significative.
14. Presenza di ipertensione incontrollata sostenuta (pressione arteriosa sistolica > 160 mm Hg o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg). Sono ammessi soggetti con anamnesi di ipertensione, a condizione che la pressione arteriosa sia controllata entro tali limiti mediante un trattamento antipertensivo.

15. Soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana con 1 o più dei seguenti:

    • Non ricevere una terapia antiretrovirale altamente attiva o essere in terapia antiretrovirale per meno di 4 settimane.
    • Ricevere una terapia antiretrovirale che potrebbe interferire con il farmaco in studio
    • Conta CD4 <350 allo screening.
    • Un'infezione opportunistica che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita entro 6 mesi dall'inizio dello screening.
    • Carica del virus dell'immunodeficienza umana >400 copie/ml.
16. Infezione attiva che richiede terapia sistemica. NOTA: i soggetti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o un'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio.

17. Tumori maligni attivi (ovvero, in progressione o che richiedono un cambiamento del trattamento negli ultimi 24 mesi) diversi dalla malattia trattata in studio. Le uniche eccezioni consentite sono:

    • Cancro della vescica non muscolo-invasivo.
    • Cancro della pelle (non melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi e considerato completamente guarito.
    • Tumore maligno considerato guarito con un rischio minimo di recidiva.
18. Ha ricevuto un intervento sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo nei 30 giorni precedenti C1D1.