Multipeldosisforsøg med MK-4334 hos deltagere med Alzheimers kliniske syndrom (MK-4334-005)

Inklusionskriterier:

Deltagere med MCI

• Har en historie med subjektiv hukommelsesnedgang med gradvis indtræden og langsom progression i mindst et år før screening.
• Har generel kognitiv funktion og daglige aktiviteter tilstrækkeligt intakte, baseret på klinisk vurdering, for ikke at opfylde kriterierne for mild AD demens baseret på National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimers Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) kriterier.
• Har en Mini Mental State Exam-2 (MMSE-2) score ≥24.
• Har en Clinical Dementia Rating (CDR)-score på 0,5, inklusive en hukommelsesunderskala-score ≥ 0,5.

Deltagere med AD

• Har en historie med kognitiv og funktionel tilbagegang med gradvis indtræden og langsom progression i mindst et år før screening.
• Opfyld kriterierne for en diagnose af sandsynlig AD baseret på NINCDS-ADRDA kriterier.
• Har en MMSE-2-score ≥ 12 til ≤ 24 ved screening.
• Har en CDR-score på 1 til 2.

Alle deltagere

• Har en Rosen-modificeret Hachinski-score på ≤ 4.
• Tag en stabil dosis donepezil 10 mg PO dagligt til symptomatisk behandling af Alzheimers kliniske syndrom. Dosis skal være stabil i ≥2 måneder før screening.
• Være ved godt helbred baseret på sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn (VS) målinger og elektrokardiogrammer (EKG'er) udført før randomisering.
• Har et Body Mass Index (BMI) ≤ 35 kg/m^2.
• Hvis kvinde, er en kvinde i ikke-fertil alder (WONCBP).
• Hvis en mand, skal acceptere enten at forblive abstinent eller bruge prævention under interventionsperioden og i ≥28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
• Har acceptabel venøs adgang.

Ekskluderingskriterier:

• Er i overhængende risiko for selvskade, baseret på klinisk interview og svar på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), eller for skade på andre efter investigatorens mening.
• Har en historie med ukontrollerede endokrine, gastrointestinale, kardiovaskulære, hæmatologiske, hepatiske, immunologiske, nyre-, respiratoriske, genitourinære eller større neurologiske (herunder slagtilfælde og kroniske anfald) abnormiteter eller sygdomme.
• Har bevis for en klinisk relevant eller ustabil psykiatrisk lidelse, baseret på Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. udgave (DSM-5) kriterier, herunder skizofreni eller anden psykotisk lidelse, bipolar lidelse eller delirium, på tidspunktet for forstudiet (screening) ) besøger eller har en historie med klinisk signifikant psykiatrisk lidelse i de sidste 5 år.
• Har en historie med cancer (malignitet), bortset fra: 1.) tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøst hudcarcinom eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller; 2.) Andre maligniteter, som er blevet behandlet med succes med passende opfølgning og derfor usandsynligt vil gentage sig i undersøgelsens varighed.
• Deltageren har en estimeret kreatininclearance (CrCl) ≤55 ml/min baseret på ændring af diæten ved nyresygdom (MDRD).
• Har en historie med betydelige multiple og/eller alvorlige allergier (f.eks. mad, medicin, latexallergi) eller har haft en anafylaktisk reaktion eller betydelig intolerance (dvs. systemisk allergisk reaktion) over for receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller mad.
• Er positiv for hepatitis B overfladeantigen, hepatitis C antistoffer eller human immundefektvirus (HIV).
• Fik en større operation, donerede eller mistede 1 enhed blod (ca. 500 ml) inden for 4 uger før forstudiet (screeningsbesøget).
• Er ude af stand til at afstå fra eller forudse brugen af ​​stærke eller moderate hæmmere eller inducere af Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) og CYP2C19 begyndende cirka 28 dage før administration af den indledende dosis af forsøgslægemidlet, under hele undersøgelsen, og indtil besøg efter retssagen.
• Har deltaget i en anden undersøgelse inden for 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er størst) forud for forstudiet (screeningsbesøget).
• Har et hastighedskorrigeret QT (QTc) interval ≥470 msek (for mænd) eller ≥480 msek (for kvinder).
• Er ryger og/eller har brugt nikotin eller nikotinholdige produkter (f.eks. nikotinplaster og elektronisk cigaret) inden for 3 måneder efter screening.
• Indtager mere end 3 glas alkoholholdige drikkevarer (1 glas svarer omtrent til: øl [354 mL/12 ounces], vin [118 mL/4 ounces] eller destilleret spiritus [29,5 mL/1 ounce]) om dagen.
• Indtager for store mængder, defineret som mere end 6 portioner kaffe, te, cola, energidrikke eller andre koffeinholdige drikkevarer om dagen.
• Er en regelmæssig bruger af cannabis, ulovlige stoffer eller har en historie med stofmisbrug (inklusive alkohol) inden for cirka 2 år. Deltagerne skal have en negativ urinmedicinsk screening før randomisering.