Studie mit AAV5-hFIX bei schwerer oder mittelschwerer Hämophilie B

Einschlusskriterien:

1. Männlich
2. Alter ≥ 18 Jahre

3. Patienten mit angeborener Hämophilie B, die als eine der folgenden eingestuft wird:

   • Bekannter schwerer FIX-Mangel mit einer Plasma-FIX-Aktivität < 1 % und einem schweren Blutungsphänotyp, definiert durch einen der folgenden:

     • Derzeit unter prophylaktischer FIX-Ersatztherapie wegen Blutungen in der Vorgeschichte
     • Derzeit auf Bedarfstherapie mit einer aktuellen oder früheren Vorgeschichte von häufigen Blutungen, definiert als vier oder mehr Blutungsepisoden in den letzten 12 Monaten oder chronischer hämophiler Arthropathie (Schmerzen, Gelenkzerstörung und Bewegungseinschränkung) in einem oder mehreren Gelenken

   • Bekannter mittelschwerer FIX-Mangel mit Plasma-FIX-Aktivität zwischen ≥ 1 % und ≤ 2 % und einem schweren Blutungsphänotyp, definiert durch einen der folgenden:

     • Derzeit unter prophylaktischer FIX-Ersatztherapie wegen Blutungen in der Vorgeschichte
     • Derzeit auf Bedarfstherapie mit einer aktuellen oder früheren Vorgeschichte von häufigen Blutungen, definiert als vier oder mehr Blutungsepisoden in den letzten 12 Monaten oder chronischer hämophiler Arthropathie (Schmerzen, Gelenkzerstörung und Bewegungseinschränkung) in einem oder mehreren Gelenken
4. Mehr als 150 vorherige Behandlungstage mit FIX-Protein.
5. Zustimmung zur Verwendung eines Kondoms während des Geschlechtsverkehrs in der Zeit von der Verabreichung des Prüfpräparats (IMP) bis zur Entfernung von AAV5 aus dem Samen, wie durch das Zentrallabor anhand negativer Analyseergebnisse für mindestens 3 nacheinander entnommene Samenproben belegt (dieses Kriterium ist anwendbar auch für Patienten, die chirurgisch sterilisiert werden)
6. Nach Erhalt mündlicher und schriftlicher Informationen über die Studie hat der Proband eine unterschriebene Einverständniserklärung abgegeben, bevor studienbezogene Aktivitäten durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte von gemessenen FIX-Inhibitoren mit ≥ 0,6 Bethesda-Einheiten (BE)/ml
2. FIX-Inhibitoren ≥ 0,6 BE/ml bei Besuch 1 (gemessen vom örtlichen Labor)
3. Neutralisierende Antikörper gegen AAV5 bei Visite 1 (gemessen vom Zentrallabor)

4. Besuch 1 Laborwerte (gemessen vom Zentrallabor):

   • Alanin-Aminotransferase > 2-fache obere Normalgrenze
   • Aspartat-Aminotransferase > 2-fache obere Normalgrenze
   • Gesamtbilirubin > 2-fache obere Normalgrenze
   • alkalische Phosphatase > 2-fache obere Normalgrenze
   • Kreatinin > 1,5-facher oberer Normalwert
5. Positiver serologischer HIV-Test bei Besuch 1, nicht durch antivirale Therapie kontrolliert, wie durch Differenzierungscluster 4+ Zählungen ≤ 200 pro μl oder durch eine Viruslast von > 200 Kopien pro ml (gemessen durch das Zentrallabor) gezeigt
6. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus, wie durch Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-extrazelluläres Antigen (HBeAg), Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) bzw. Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) nachgewiesen, bei Besuch 1 (gemessen vom Zentrallabor).
7. Hepatitis B- oder C-Exposition in der Vorgeschichte, die derzeit durch eine antivirale Therapie kontrolliert wird
8. Jede andere Gerinnungsstörung als Hämophilie B
9. Thrombozytopenie, definiert als Thrombozytenzahl unter 50 × 10E9 / L, bei Besuch 1 (gemessen vom Zentrallabor)
10. Body-Mass-Index < 16 oder ≥ 35 kg/m2
11. Geplanter chirurgischer Eingriff für die ersten 6 Monate nach IMP-Verabreichung in dieser Studie
12. Vorheriges arterielles oder venöses thrombotisches Ereignis (z. akuter Myokardinfarkt, zerebrovaskuläre Erkrankung und Venenthrombose)
13. Aktive schwere Infektion oder jede andere signifikante gleichzeitige, unkontrollierte Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nieren-, Leber-, hämatologische, gastrointestinale, endokrine, pulmonale, neurologische, zerebrale oder psychiatrische Erkrankungen, Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder jede andere psychische Störung, die von der Prüfer die Einhaltung der Protokollverfahren oder den Grad der Toleranz gegenüber dem IMP zu beeinträchtigen
14. Bekannter schwerwiegender medizinischer Zustand, einschließlich disseminierter intravaskulärer Gerinnung, Fibrinolyse und Leberfibrose, der nach Meinung des Prüfarztes die Interpretation von Sicherheits- oder Wirksamkeitsdaten verwirren, kontraindizieren oder einschränken kann
15. Bekannte Vorgeschichte einer allergischen Reaktion oder Anaphylaxie auf FIX-Produkte
16. Bekannte unkontrollierte allergische Zustände oder Allergie/Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der IMP-Hilfsstoffe
17. Vorherige Gentherapiebehandlung und/oder vorherige Teilnahme an einer klinischen Gentherapiestudie
18. Erhalt eines experimentellen Mittels innerhalb von 60 Tagen vor Besuch 1
19. Aktuelle Teilnahme oder voraussichtliche Teilnahme innerhalb eines Jahres nach der IMP-Verabreichung in dieser Studie an einer anderen interventionellen klinischen Studie mit Arzneimitteln oder Geräten.