Romidepsin und Parsaclisib zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären T-Zell-Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre
• Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben können
• Durch Biopsie bestätigte Diagnose von PTCL oder CTCL
• Rezidivierendes/refraktäres PTCL, das nach mindestens einer Reihe systemischer Therapie fortschreitet (für anaplastisches großzelliges Lymphom [ALCL] muss eine vorherige Behandlung mit Brentuximab Vedotin stattgefunden haben). ODER
• Rezidivierendes/refraktäres CTCL, das unter mindestens 2 Linien der hautgerichteten (topischen) Therapie und/oder einer Linie der systemischen Therapie fortschritt. Eine Vorbehandlung mit Mogamulizumab und/oder Brentuximab Vedotin (bei Vorliegen einer CD30-positiven Erkrankung) ist als Eignungskriterium NICHT erforderlich. Auf die Haut gerichtete Therapien umfassen topische Steroide, topische Chemotherapie, Imiquimod, Schmalband-Ultraviolett-B (UVB), Psoralen plus Ultraviolett-A-Photochemotherapie (PUVA), Gesamthaut-Elektronenstrahlbestrahlung und extrakorporale Photopherese, sind aber nicht darauf beschränkt
• Mycosis fungoides mit großer Zelltransformation ist förderfähig
• Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) 0-2
• Lebenserwartung >= 90 Tage
• Der Patient muss mindestens CTCL im Stadium IB (> 10 % eBSA) oder PTCL mit einer Erkrankung haben, die durch eine Knotenfläche von mindestens 1,5 cm Länge, extranodale Erkrankung von mindestens 1 cm Länge oder Fludeoxyglucose F-18 - Positron definiert ist Emissionstomographie (FDG-PET) Avid Disease (Deauville-Score = 5)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Methode)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 5 x ULN, wenn die Leber von einem Lymphom betroffen ist
• Bilirubin = < 2,0 x ULN. Wenn der Proband an Gilbert-Krankheit, niedriggradiger Hämolyse oder Leberbeteiligung mit Lymphom leidet, ist ein Bilirubinspiegel von = < 4 x ULN zulässig
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest zum Zeitpunkt der Einschreibung für Frauen im gebärfähigen Alter
• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war) müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden ( d.h. Intrauterinpessar [IUP], hormonell [Antibabypillen, Injektionen oder Implantate] während der Studie). Männliche Patienten, die eine sexuelle Beziehung mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben, müssen sich bereit erklären, während des sexuellen Kontakts ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn er eine erfolgreiche Vasektomie hatte
• Alle Krebstherapien, einschließlich Bestrahlung, topischer Steroide und Chemotherapie, müssen mindestens 1 Woche oder 3 Halbwertszeiten vor der Behandlung in dieser Studie unterbrochen worden sein, je nachdem, was am längsten ist. Die einzigen Ausnahmen sind Teilnehmer, die aufgrund ihrer Hautläsionen symptomatisch sind und Kortikosteroide über einen längeren Zeitraum (> 60 Tage) ohne Änderung erhalten haben und weiterhin entweder systemische Steroide (entsprechend < 10 mg Prednison pro Tag) oder topische Steroide verwenden können sind für diese Studie geeignet, wenn sich die Häufigkeit und Dosierung von Steroiden in den 14 Tagen vor der Studie nicht geändert hat

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit unkontrollierter Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS).
• Anwendung einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung. Die immunsuppressive Therapie umfasst unter anderem Cyclosporin A, Tacrolimus oder hochdosierte Kortikosteroide. Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten, müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung eine Dosis von < 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) erhalten. Allerdings sind topische Steroide (maximale Stärke Klasse III gemäß der Klassifikation topischer Steroide der Weltgesundheitsorganisation) zur Kontrolle von Pruritis erlaubt
• Eine aktive Infektion, die ein systemisches Antibiotikum erfordert. Der Patient sollte vor der Aufnahme in die Studie 7 Tage lang keine Antibiotikabehandlung wegen einer aktiven Infektion erhalten. Eine Antibiotikaprophylaxe ist jedoch akzeptabel, solange die Dosis des Medikaments mindestens 7 Tage vor der Basisuntersuchung stabil war
• Exposition gegenüber einem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn
• Positiv zum Zeitpunkt des Screenings auf humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Viruslast, Hepatitis-C-Viruslast. Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion: Teilnehmer, die positiv auf HBV-Oberflächenantigen oder HBV-Core-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) sind; diese Teilnehmer sollten für eine prophylaktische antivirale Therapie in Betracht gezogen werden. Teilnehmer, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) sind.
• Frühere Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre (Plattenepithelkarzinome und Basalzellkarzinome mit freien Rändern bei Exzision sind möglich)
• Vorbehandlung mit einem PI3K-Inhibitor
• Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das klinisch bedeutsam ist. Screening-korrigiertes QT-Intervall (QTc)-Intervall > 450 Millisekunden ist ausgeschlossen (korrigiert von Fridericia). Für den Fall, dass eine einzelne QTc > 450 Millisekunden beträgt, kann sich der Teilnehmer anmelden, wenn die durchschnittliche QTc für 3 EKGs < 450 Millisekunden beträgt. Wenn ein linker Schenkel vorhanden ist, beträgt die Obergrenze von QTc 550 Millisekunden
• Verwendung starker CYP3A4-Hemmer und -Induktoren. Wenn vor kurzem ein CYP3A4-Hemmer angewendet wurde, sollten 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vergehen, bevor die erste Dosis von Parsaclisib verabreicht wird. Von der Anwendung moderater CYP3A4-Hemmer wird dringend abgeraten, sie ist jedoch nicht strengstens verboten. Wenn nach der Aufnahme in die Studie mit einem starken CYP3A4-Inhibitor begonnen wird, sollte der Hauptprüfarzt (PI) der Studie kontaktiert werden, um Alternativen zu besprechen
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss, der wahrscheinlich die Abgabe, Resorption oder Metabolisierung von Parsaclisib beeinträchtigt
• Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose
• Fortschreiten während der Behandlung mit Romidepsin oder innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Romidepsin. Eine Vorbehandlung mit Romidepsin ist bei guter Verträglichkeit erlaubt
• Unwilligkeit, die Studienverfahren einzuhalten, einschließlich Nachsorge, wie in diesem Protokoll angegeben, oder Unwilligkeit, uneingeschränkt mit dem Prüfer zusammenzuarbeiten
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden
• Klinisch signifikante Anomalien in der Krankengeschichte, körperlichen Untersuchung oder Laborwerten, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Aufnahme in die Studie ungeeignet machen würden