TAME: un estudio piloto de paclitaxel semanal, bevacizumab y terapia dirigida contra macrófagos asociados a tumores (ácido zoledrónico) en mujeres con cáncer de ovario epitelial, de trompas de Falopio o peritoneal primario, recurrente y resistente al platino

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si todos los siguientes criterios se aplican dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. ser evaluado

1. Capacidad para proporcionar consentimiento informado firmado
2. Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio
3. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
4. Cáncer de ovario epitelial de alto grado refractario al platino* o resistente al platino** confirmado y documentado histológicamente que incluye: adenocarcinoma NOS, adenocarcinoma de células claras, adenocarcinoma endometrioide, tumor de Brenner maligno, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma seroso, carcinoma de células de transición y carcinoma indiferenciado. * El tratamiento refractario al platino se define como la progresión durante la terapia que contiene platino o dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis. ** Resistente al platino se define como un intervalo libre de recaídas de 1 a 6 meses de una terapia que contiene platino
5. Terapia previa: Se permiten terapias sistémicas previas ilimitadas.
6. Estado funcional ECOG de 0-1
7. Esperanza de vida > 12 semanas

8. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación.

   1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL.

   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm3

      .

   3. Recuento de plaquetas ≥100 x 109

      /L

   4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN. Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN.
   6. Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o CL de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

   Creatinina CL (mL/min)

   = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

9. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   1. Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a cirugía. esterilización (ooforectomía bilateral o histerectomía).
   2. Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica cualquiera de los siguientes criterios dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

1. Tumores no epiteliales, incluidos los carcinosarcomas. Cánceres mucinosos de ovario. Tumores de ovario con bajo potencial maligno o tumores epiteliales de bajo grado.
2. Pacientes que han recibido terapia dirigida anti-VEGF (solo o en combinación con quimioterapia u otros agentes biológicos) para la enfermedad recurrente y han progresado con esa terapia o dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción de esa terapia. Se permite bevacizumab previo en el contexto inicial.
3. Antecedentes de otras neoplasias malignas clínicamente activas dentro de los 5 años posteriores a la inscripción, excepto tumores con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, como carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de piel adecuadamente controlado o carcinoma in situ de cuello uterino o mama. o cáncer de endometrio en etapa temprana (etapa IA/B, grado 1 o 2, histología endometrioide).
4. Pacientes con condiciones conocidas o sospechadas que probablemente aumenten la toxicidad gastrointestinal, como enfermedad inflamatoria intestinal, obstrucción intestinal, antecedentes de obstrucción intestinal o afectación intestinal manifiesta por un tumor.
5. Antecedentes de obstrucción intestinal, incluida la enfermedad suboclusiva, relacionada con la enfermedad subyacente y antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal. Evidencia de compromiso recto-sigmoide por examen pélvico o compromiso intestinal en la tomografía computarizada o síntomas clínicos de obstrucción intestinal.
6. Pacientes que están embarazadas o en período de lactancia.
7. Radiación, quimioterapia o inmunoterapia o cualquier otra terapia contra el cáncer ≤2 semanas antes del día 1 del ciclo 1.
8. Cirugía mayor (que incluye biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que involucre la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de las cuatro semanas anteriores al Día 1.

9. Función cardiovascular inestable:

   • anomalías en el ECG que requieren tratamiento, o
   • insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de NYHA Class ≥3, o
   • infarto de miocardio (IM) dentro de los 3 meses.
10. Infección no controlada que requiere antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos dentro de una semana antes de la primera dosis; los pacientes con infección controlada o con antibióticos profilácticos están permitidos en el estudio.
11. Infección conocida por hepatitis A, B o C activa; o se sabe que es positivo para HCV RNA o HBsAg (antígeno de superficie de HBV); Se sabe que es seropositivo al VIH
12. Cualquier condición subyacente que interfiera significativamente con la absorción de un medicamento oral.
13. Neuropatía periférica de grado >2 al inicio del estudio (dentro de los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1).
14. Pacientes con tira reactiva de orina para proteinuria >2+. Los pacientes con ≥2+ proteinuria en el análisis inicial con tira reactiva deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤1 g de proteína en la orina de 24 horas. Alternativamente, la prueba de proteinuria se puede realizar de acuerdo con los estándares locales.
15. Afecciones psiquiátricas o médicas graves que podrían interferir con el tratamiento;
16. Participación en un estudio de investigación contra el cáncer dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1
17. Terapia concurrente con tratamientos contra el cáncer aprobados o en investigación distintos de los esteroides.
18. Pacientes con problemas de coagulación y sangrado activo en las 4 semanas previas a C1D1 (úlcera péptica, epistaxis, sangrado espontáneo)
19. Pacientes con lesiones cerebrales sintomáticas
20. Para mujeres que no son posmenopáusicas (<12 meses de amenorrea no inducida por terapia, sin otra causa identificada que la menopausia) y no se han sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero): acuerdo de abstinencia (abstenerse de relaciones heterosexuales ) o utilizar dos métodos anticonceptivos no hormonales adecuados, incluido al menos un método con una tasa de fracaso de <1 % por año, durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio