Cuantificación de HER3 de cuerpo entero con PET/TC con patritumab deruxtecan (HER3-DXd) radiomarcado

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de NSCLC con mutación EGFR en estadio avanzado (localmente) positivo, que no es susceptible de tratamiento con intención curativa.
3. Tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.
4. Al menos dos lesiones con un diámetro de eje largo ≥2 cm.
5. Haber recibido al menos una línea de tratamiento con EGFR TKI para el NSCLC en estadio avanzado (localmente).
6. En caso de que el tumor sea positivo para la mutación T790M, es obligatorio el tratamiento previo con un EGFR TKI de tercera generación.
7. Los pacientes deben tener ≥18 años de edad.
8. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) 0 o 1 en el momento de la selección.

9. Tiene una reserva de médula ósea y una función de órganos adecuadas, según los datos del laboratorio local dentro de los 14 días anteriores al Ciclo 1, Día 1, definido como:

   • Recuento de plaquetas ≥100 000/mm3 o ≥100 × 109/L (no se permiten transfusiones de plaquetas hasta 14 días antes del Ciclo 1, Día 1 para cumplir con la elegibilidad)
   • Hemoglobina (Hgb) ≥9,0 g/dL o 5,6 mmol/L (se permite transfusión y/o soporte de factor de crecimiento)
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3 o ≥1,5 × 109/L
   • Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥30 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault o CrCl medido
   • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × LSN (si hay metástasis hepáticas, ≤5 × LSN)
   • Bilirrubina total (TBL) ≤1,5 ​​× LSN si no hay metástasis hepáticas (<3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas)
   • Albúmina sérica ≥2,5 g/dL o 25 g/L
   • Tiempo de protrombina (TP) o tiempo de protrombina-índice internacional normalizado (PT-INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​× (LSN), excepto para sujetos que toman anticoagulantes derivados cumarínicos u otros similares. terapia anticoagulante, que debe tener PT-INR dentro del rango terapéutico según lo considere apropiado el investigador

10. Estar dispuesto a proporcionar una muestra de tejido tumoral calificada. Se requiere una biopsia del tumor antes del tratamiento (si es médicamente factible) o tejido tumoral de archivo. Las muestras deben ser en cantidad suficiente y con un contenido adecuado de tejido tumoral (como se define en el Manual de Laboratorio).

    1. Una biopsia del tumor inicial previa al tratamiento debe ser de la lesión primaria (si está intacta) y/o metastásica no irradiada previamente y susceptible de biopsia central. Cualquier evento adverso grave (SAE) directamente relacionado con la nueva biopsia debe informarse como se describe en la Sección 8.
    2. Si no es médicamente factible recolectar la biopsia del tumor previa al tratamiento, se debe recolectar tejido tumoral de archivo no irradiado previamente a partir de una biopsia durante o después del tratamiento con el régimen de terapia contra el cáncer EGFR TKI más reciente.
11. Si el sujeto es una mujer en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y debe estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz al momento de la inscripción, durante el período de tratamiento y durante los 7 meses siguientes a la última dosis del estudio. droga. Se considera que una mujer está en edad fértil después de la menarquia y hasta convertirse en posmenopáusica (sin período menstrual durante un mínimo de 12 meses) a menos que esté permanentemente estéril (se haya sometido a histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral) con cirugía al menos 1 mes antes de la primera dosis o se haya confirmado. mediante prueba de hormona folículo estimulante (FSH).
12. Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
13. Si es hombre, el sujeto debe ser quirúrgicamente estéril o estar dispuesto a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz al momento de la inscripción, durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
14. Los sujetos masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir del momento de la selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 4 meses después de la administración final del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier antecedente de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (incluida fibrosis pulmonar o neumonitis por radiación), tiene EPI actual o se sospecha que tiene dicha enfermedad mediante imágenes durante la evaluación.

2. Compromiso pulmonar clínicamente grave (según la evaluación del investigador) resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otras:

   1. cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural);
   2. cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (p. ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis); O neumonectomía previa.
3. Está recibiendo corticosteroides sistémicos crónicos en dosis> 10 mg de prednisona o equivalente o cualquier forma de terapia inmunosupresora antes del Ciclo 1, Día 1. Se pueden incluir en el estudio sujetos que requieran el uso de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides.
4. Evidencia de alguna enfermedad leptomeníngea.
5. Tiene una enfermedad corneal clínicamente significativa.
6. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (incluidas diátesis hemorrágicas activas, infecciones activas, enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales, factores geográficos, abuso de sustancias u otros factores que, en opinión del investigador, hacen que no sea deseable que el sujeto participe en el estudio o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo. No se requieren pruebas de detección de enfermedades crónicas.
7. Evidencia de compresión de la médula espinal clínicamente activa o metástasis cerebrales, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Se pueden incluir en el estudio sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas o tratadas que sean asintomáticos (es decir, sin signos o síntomas neurológicos y que no requieran tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos). Los sujetos deben tener un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1.

8. Período de lavado inadecuado antes del Ciclo 1 Día 1, definido como:

   1. Radioterapia cerebral total <14 días o radioterapia cerebral estereotáxica <7 días.
   2. Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación u otros fármacos anticancerígenos de un régimen de tratamiento o estudio clínico previo contra el cáncer (que no sean el inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR TKI)), <14 días o 5 semividas, lo que sea más largo. .
   3. Anticuerpos monoclonales distintos de los inhibidores de puntos de control inmunitarios, como bevacizumab (anti-VEGF) y cetuximab (anti-EGFR) <28 días.
   4. Terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico <21 días.
   5. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) <28 días.
   6. Tratamiento de radioterapia a más del 30% de la médula ósea o con campo amplio de radiación < 28 días o radioterapia paliativa < 14 días.
   7. Cloroquina o hidroxicloroquina ≤ 14 días.
9. Tratamiento previo con un anticuerpo HER3 y/o un conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC) que consiste en un derivado de exatecán que es un inhibidor de la topoisomerasa I (p. ej., trastuzumab deruxtecán).
10. Tiene toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas anteriores, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) aún no resueltas según los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE), versión 5.0, grado ≤1 o valor inicial. Los sujetos con toxicidades crónicas de Grado 2 pueden inscribirse a discreción del investigador después de consultar con el monitor médico patrocinador o su designado.
11. Tiene hipersensibilidad conocida a las sustancias farmacológicas o a los ingredientes inactivos del producto farmacéutico.
12. Tiene cualquier neoplasia maligna primaria distinta del NSCLC localmente avanzado o metastásico dentro de los 3 años anteriores al día 1 del ciclo 1, excepto cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado, enfermedad in situ tratada curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente.

13. Enfermedad cardiovascular significativa o no controlada antes del Día 1 del Ciclo 1, que incluye:

    1. Intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo de prolongación de >470 ms para mujeres y >450 ms para hombres.
    2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición múltiple (MUGA).
    3. Presión arterial sistólica en reposo >180 mmHg o presión arterial diastólica >110 mmHg.
    4. Infarto de miocardio en 6 meses.
    5. Clases 2 a 4 de la New York Heart Association (NYHA) en un plazo de 28 días.
    6. Angina de pecho no controlada en 6 meses.
    7. Arritmia cardíaca que requiere tratamiento antiarrítmico.

14. Infección activa por hepatitis B y/o hepatitis C, como aquellos con evidencia serológica de infección viral dentro de los 28 días posteriores al ciclo 1, día 1.

    a. Los sujetos con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta son elegibles si: i. Antígeno de superficie de la hepatitis (HBsAg) negativo y anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) positivo; O ii. Se documenta que la carga viral del ADN del VHB es HBsAg positiva y ≤ 2000 UI/mL en ausencia de terapia antiviral y durante las 12 semanas previas a la evaluación de la carga viral con transaminasas normales (en ausencia de metástasis hepática); O III. Se ha documentado que la carga viral del ADN del VHB y HBsAg positivo es ≤ 2000 UI/mL en ausencia de terapia antiviral y durante las 12 semanas previas a la evaluación de la carga viral con metástasis hepática y transaminasas anormales AST/ALT < 3 LSN.

    b. Los sujetos con antecedentes de infección por hepatitis C serán elegibles para la inscripción solo si se documenta que la carga viral, según los estándares locales de detección, está por debajo del nivel de detección en ausencia de terapia antiviral durante las 12 semanas anteriores (es decir, respuesta viral sostenida según la etiqueta local del producto, pero no menos de 12 semanas, lo que sea más largo).

15. Mujer que está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada durante el estudio.
16. Sujetos con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Enfermedad, afección médica, historial quirúrgico, hallazgo físico o anomalía de laboratorio clínicamente relevante, previa o en curso, que, a juicio del investigador, podría afectar la seguridad del sujeto; alterar la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio; o confundir la evaluación de los resultados del estudio.
18. Vacunación con virus vivos 28 días antes del Ciclo 1 Día 1.