Количественное определение HER3 всего тела с помощью меченного радиоактивным изотопом патритумаба дерукстекана (HER3-DXd) ПЭТ/КТ

Критерии включения:

1. Предоставление информированного согласия до начала каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз (локально) поздней стадии НМРЛ с положительной мутацией EGFR, не поддающийся радикальному лечению.
3. Имеют измеримое заболевание согласно RECIST 1.1.
4. По крайней мере, два очага с диаметром длинной оси ≥2 см.
5. Получили хотя бы одну линию лечения ИТК EGFR для (местно) поздней стадии НМРЛ.
6. Если опухоль положительна на мутацию T790M, предварительное лечение ИТК EGFR третьего поколения является обязательным.
7. Возраст пациентов должен быть ≥18 лет.
8. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1 на момент скрининга.

9. Имеет адекватный резерв костного мозга и функцию органов, согласно данным местных лабораторных исследований в течение 14 дней до цикла 1, день 1, что определяется как:

   • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3 или ≥100 × 109/л (переливание тромбоцитов не допускается за 14 дней до 1-го цикла 1-го дня для соответствия требованиям)
   • Гемоглобин (Hgb) ≥9,0 г/дл или 5,6 ммоль/л (разрешено переливание крови и/или поддержка факторами роста)
   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1500/мм3 или ≥1,5 × 109/л
   • Клиренс креатинина (CrCl) ≥30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта или измеренный CrCl.
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3 × ВГН (при наличии метастазов в печени ≤5 × ВГН)
   • Общий билирубин (ТБЛ) ≤1,5 ​​× ВГН при отсутствии метастазов в печени (<3 × ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени)
   • Сывороточный альбумин ≥2,5 г/дл или 25 г/л
   • Протромбиновое время (ПВ) или протромбиновое время – международное нормализованное отношение (ПВ-INR) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5 ​​× (ВГН), за исключением субъектов, принимающих антикоагулянты, производные кумарина, или другие подобные препараты. антикоагулянтная терапия, у которых PT-INR должно находиться в пределах терапевтического диапазона, который исследователь сочтет целесообразным.

10. Будьте готовы предоставить соответствующий образец опухолевой ткани. Перед лечением требуется биопсия опухоли (если это возможно с медицинской точки зрения) или иное архивирование опухолевой ткани. Образцы должны быть в достаточном количестве и с достаточным содержанием опухолевой ткани (как определено в Лабораторном руководстве).

    1. Базовая биопсия опухоли перед лечением должна быть первичного (если интактного) и/или метастатического поражения(й), ранее не облученного и поддающегося базовой биопсии. О любых серьезных нежелательных явлениях (СНЯ), непосредственно связанных с новой биопсией, следует сообщать, как указано в Разделе 8.
    2. Если с медицинской точки зрения невозможно собрать биопсию опухоли перед лечением, архивная опухолевая ткань, ранее не облученная, должна быть взята из биопсии во время или после лечения с использованием самой последней схемы лечения рака ИТК EGFR.
11. Если субъектом является женщина детородного возраста, она должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и должна быть готова использовать высокоэффективные противозачаточные средства при включении в исследование, в течение периода лечения и в течение 7 месяцев после последней дозы исследования. лекарство. Женщина считается детородной после менархе и до наступления постменопаузы (отсутствие менструального периода в течение как минимум 12 месяцев), за исключением случаев, когда она является постоянно стерильной (перенесшей гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю овариэктомию) с хирургическим вмешательством по крайней мере за 1 месяц до введения первой дозы или подтвержденным с помощью теста на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ).
12. Субъекты женского пола не должны быть донорами или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и на протяжении всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
13. Если субъект мужского пола, он должен быть хирургически стерильным или быть готовым использовать высокоэффективные противозачаточные средства на момент включения в исследование, в течение периода лечения и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
14. Субъекты мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная с скрининга и на протяжении всего периода исследования, а также в течение как минимум 4 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Любое интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) в анамнезе (включая легочный фиброз или радиационный пневмонит), наличие в настоящее время ИЗЛ или подозрение на такое заболевание при визуализации во время скрининга.

2. Клинически тяжелая легочная недостаточность (по оценке исследователя), возникающая в результате интеркуррентных заболеваний легких, включая, помимо прочего:

   1. любое основное легочное заболевание (например, легочная эмболия, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот);
   2. любое аутоиммунное, соединительнотканное или воспалительное заболевание с поражением легких (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз); ИЛИ предшествующая пневмонэктомия.
3. Получает хронические системные кортикостероиды в дозе >10 мг преднизолона или его эквивалента или любую форму иммуносупрессивной терапии до 1-го дня цикла. Субъекты, которым требуется использование бронходилятаторов, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов, могут быть включены в исследование.
4. Признаки любого лептоменингеального заболевания.
5. Имеет клинически значимое заболевание роговицы.
6. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (включая активные геморрагические диатезы, активную инфекцию, психиатрические заболевания/социальные ситуации, географические факторы, злоупотребление психоактивными веществами или другие факторы, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие субъекта в исследовании или которые поставит под угрозу соблюдение протокола. Скрининг на хронические заболевания не требуется.
7. Признаки клинически активной компрессии спинного мозга или метастазов в головной мозг, определяемые как нелеченные и симптоматические или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. В исследование могут быть включены субъекты с клинически неактивными или пролеченными метастазами в головной мозг, которые не имеют симптомов (т. е. не имеют неврологических признаков или симптомов и не требуют лечения кортикостероидами или противосудорожными препаратами). Субъекты должны иметь стабильный неврологический статус в течение как минимум 2 недель до 1-го дня цикла 1.

8. Недостаточный период отмывания перед циклом 1 и днем ​​1, определяемый как:

   1. Лучевая терапия всего мозга <14 дней или стереотаксическая лучевая терапия головного мозга <7 дней.
   2. Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или другие противораковые препараты из предыдущего режима лечения рака или клинического исследования (кроме ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR TKI)), <14 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше .
   3. Моноклональные антитела, кроме ингибиторов иммунных контрольных точек, такие как бевацизумаб (анти-VEGF) и цетуксимаб (анти-EGFR) <28 дней.
   4. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета < 21 дня.
   5. Масштабное хирургическое вмешательство (исключая наложение сосудистого доступа) < 28 дней.
   6. Лучевое лечение более 30% костного мозга или с широким полем облучения < 28 дней или паллиативная лучевая терапия < 14 дней.
   7. Хлорохин или гидроксихлорохин ≤ 14 дней.
9. Предварительное лечение антителом HER3 и/или конъюгатом антитело-лекарственное средство (ADC), которое состоит из производного эксатекана, являющегося ингибитором топоизомеразы I (например, трастузумаб дерукстекан).
10. Имеет неустраненную токсичность от предыдущей противораковой терапии, определяемую как токсичность (кроме алопеции), еще не разрешенную в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0, степенью ≤1 или исходным уровнем. Субъекты с хронической токсичностью 2 степени могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя после консультации с медицинским наблюдателем спонсора или уполномоченным лицом.
11. Имеет известную гиперчувствительность к субстанциям препарата или неактивным ингредиентам лекарственного препарата.
12. Имеет любую первичную злокачественную опухоль, кроме местно-распространенного или метастатического НМРЛ, в течение 3 лет до 1-го цикла, 1-го дня, за исключением адекватно резецированного немеланомного рака кожи, радикального лечения in-situ заболевания или других солидных опухолей, подвергнутых радикальному лечению.

13. Неконтролируемые или значительные сердечно-сосудистые заболевания до начала цикла 1 и дня 1, в том числе:

    1. Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF), интервал удлинения >470 мс для женщин и >450 мс для мужчин.
    2. Фракция выброса левого желудочка (LVEF) <50% по данным эхокардиограммы (ECHO) или сканирования с несколькими воротами (MUGA).
    3. Систолическое артериальное давление в покое >180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >110 мм рт.ст.
    4. Инфаркт миокарда в течение 6 мес.
    5. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) Классы 2–4 в течение 28 дней.
    6. Неконтролируемая стенокардия в течение 6 мес.
    7. Сердечная аритмия, требующая антиаритмического лечения.

14. Активная инфекция гепатита В и/или гепатита С, например, при серологическом подтверждении вирусной инфекции в течение 28 дней после 1-го цикла, 1-го дня.

    а. Субъекты с перенесенной или разрешившейся инфекцией вируса гепатита B (HBV) имеют право на участие, если: i. Поверхностный антиген гепатита (HBsAg) отрицательный и ядро ​​антитела к гепатиту B (анти-HBc) положительное; ИЛИ ii. HBsAg-положительный результат и вирусная нагрузка ДНК HBV составляет ≤ 2000 МЕ/мл при отсутствии противовирусной терапии и в течение предыдущих 12 недель до оценки вирусной нагрузки при нормальных трансаминазах (при отсутствии метастазов в печени); ИЛИ iii. Документально подтверждено, что HBsAg-положительный результат и вирусная нагрузка ДНК HBV составляет ≤ 2000 МЕ/мл при отсутствии противовирусной терапии и в течение предыдущих 12 недель до оценки вирусной нагрузки с метастазами в печени и аномальными трансаминазами АСТ/АЛТ < 3 ВГН.

    б. Субъекты, перенесшие в анамнезе инфекцию гепатита С, будут иметь право на участие только в том случае, если документально подтверждено, что вирусная нагрузка в соответствии с местными стандартами обнаружения ниже уровня обнаружения при отсутствии противовирусной терапии в течение предыдущих 12 недель (т. е. устойчивый вирусный ответ согласно местной этикетке продукта, но не менее 12 недель, в зависимости от того, что дольше).

15. Субъект женского пола, который беременен, кормит грудью или планирует забеременеть во время исследования.
16. Субъекты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
17. Предыдущее или продолжающееся клинически значимое заболевание, состояние здоровья, хирургический анамнез, физические данные или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность субъекта; изменить всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемого препарата; или исказить оценку результатов исследования.
18. Вакцинация живым вирусом за 28 дней до цикла 1, дня 1.