Pembrolizumab con Olaparib come terapia combinata nel carcinoma pancreatico metastatico

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 16 anni
• Consenso informato scritto
• PDA confermato istologicamente o citologicamente
• Alto TMB (> 4 mutazioni/Mb) identificato dalla profilazione molecolare tramite il protocollo master Precision-Panc, un hub di laboratorio genomico del NHS England o da un'altra piattaforma di profilazione molecolare convalidata (come Foundation Medicine). Sono ammissibili anche i pazienti i cui tumori hanno confermato immunoistochimica MMRD o MSI-H.
• MPDA di stadio 4 confermato radiologicamente, con malattia misurabile
• È consentito fino a 1 precedente regime di terapia sistemica per PDA non resecabile (stadio 3 o 4).
• La precedente radioterapia è consentita purché vi sia una malattia misurabile che non sia stata irradiata.
• Karnofsky performance status ≥70%
• Aspettativa di vita >12 settimane dalla data della valutazione di screening

• Adeguata funzionalità del midollo osseo:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109 /L
  • Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
  • Piastrine ≥100 x 109/L

• Funzionalità epatica adeguata:

  • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x limite superiore del range normale (ULN) o <5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
  • Bilirubina totale <1,5 x ULN
• - Ricevuto non più di 1 precedente terapia sistemica per malattia metastatica
• Adeguata funzionalità renale definita come clearance della creatinina calcolata da Cockcroft-Gault di ≥51 ml/min
• Le donne in età fertile, i pazienti di sesso maschile e i loro partner sono obbligatori e devono rispettare il requisito della contraccezione dal consenso informato fino all'ultima dose del trattamento sperimentale e per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale. (vedi sezione 11.11).

Criteri di esclusione:

• Pazienti con PDA resecabile o localmente avanzato
• Altre neoplasie invasive diagnosticate negli ultimi 2 anni che non sono state trattate con intento curativo
• Precedenti inibitori del checkpoint immunitario o inibitori di PARP
• Requisito per una dose non fisiologica di steroidi orali giornalieri o uso regolare di qualsiasi altro agente immunosoppressore; è consentita una dose di prednisolone < 10 mg (o dose equivalente di steroidi). È consentito l'uso di steroidi per via inalatoria o topica.

• Condizione medica o psichiatrica acuta o cronica significativa, malattia o anomalia di laboratorio, che a giudizio dell'investigatore metterebbe il paziente a rischio eccessivo o interferirebbe con lo studio. Gli esempi includono, ma non sono limitati a:

  • Una storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva, malattia polmonare interstiziale, sarcoidosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare, fibrosi cistica o bronchiectasie che interessano la funzione polmonare, causando dispnea a riposo
  • Cuore ischemico non controllato o altro evento cardiovascolare (infarto del miocardio, nuova angina, ictus, attacco ischemico transitorio o nuova insufficienza cardiaca congestizia) negli ultimi 2 mesi
  • Malattia cardiovascolare stabile ma significativa definita da insufficienza cardiaca (classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association) o angina frequente
  • Presenza di infezione attiva
  • Malattia epatica cirrotica, HIV noto, epatite B cronica attiva o acuta o epatite C
  • Storia di gravi reazioni allergiche o di ipersensibilità
  • Malattia autoimmune che richiede l'uso cronico di agenti immunosoppressori.
  • È consentita la terapia sostitutiva con dosi fisiologiche per insufficienza surrenalica o ipofisaria.
• Donne in gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza o che stanno allattando.
• Donne in età fertile e pazienti di sesso maschile che non sono disposti ad aderire all'obbligo di contraccezione dal consenso informato fino all'ultima dose del trattamento sperimentale e per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco sperimentale.
• Uso concomitante di noti potenti inibitori e induttori del CYP3A4. Le restrizioni relative ai farmaci concomitanti sono descritte nella sezione 10.9. Si prega di considerare i periodi di lavaggio.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio.