Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Fase 3-studie van een bivalent HPV-vaccin (Cecolin®) bij jonge meisjes

11 december 2024 bijgewerkt door: PATH

Fase 3 gerandomiseerde, door actieve comparator gecontroleerde, open-label studie om de immunogeniciteit en veiligheid van alternatieve 2-dosisregimes van Cecolin® te evalueren in vergelijking met Gardasil® bij 9-14-jarige meisjes in lage- en lage-middeninkomenslanden

Deze geplande gerandomiseerde gecontroleerde studie zal een bivalent HPV-vaccin, Cecolin®, evalueren in alternatieve schema's met 2 doses, in vergelijking met een gevestigd HPV-vaccin. Gardasil® gebruikt als vergelijkingsvaccin, omdat dit vaccin het meest wordt gebruikt in landen met lage en lage middeninkomens.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Deze gerandomiseerde, met actieve comparator gecontroleerde, open-label studie zal in totaal ongeveer 1025 meisjes van 9 tot 14 jaar inschrijven, in één land in Afrika (Ghana) en één land in Zuid/Zuidoost-Azië (Bangladesh). Proefpersonen worden 1:1:1:1:1 gerandomiseerd om Cecolin® te krijgen op 0 en 6 maanden, 0 en 12 maanden, of 0 en 24 maanden, Gardasil® op 0 en 6 maanden, of Gardasil® op 0 maanden en Cecolin ® op 24 maanden. Voor elke arm zal bloed worden verzameld voor immunologische tests bij baseline en één maand na de tweede dosis. Er zullen aanvullende bloedafnames plaatsvinden onmiddellijk voorafgaand aan de toediening van de tweede dosis, evenals op extra latere tijdstippen, voor immuunoverbrugging naar andere gepubliceerde en lopende onderzoeken. De studie heeft ook tot doel de prestaties van een gemengde arm (groep 5) van Gardasil® gevolgd door Cecolin® te evalueren en gegevens te verzamelen over effecten van uitwisselbaarheid.

Meisjes van de beoogde leeftijd worden geïdentificeerd en hun ouders worden gecontacteerd om een ​​informatiesessie bij te wonen voor individuele discussie, geïnformeerde toestemming, instemming en randomisatie.

Het onderzoek wordt uitgevoerd door de onderzoeksgroepen van icddr,b in Bangladesh en het Malaria Research Centre (MRC) in Ghana.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

1025

Fase

  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Bangladesh
      • Dhaka, Bangladesh
        • International Centre for Diarrhoeal Disease Research
  • Ghana
      • Agogo, Ghana
        • Malaria Research Centre, Agogo Presbyterian Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

9 jaar tot 14 jaar (Kind)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Gezond (bepaald door de beoordeling van de onderzoeker na medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek, laboratoriumevaluatie kan worden uitgevoerd naar goeddunken van de onderzoeker) vrouw in de leeftijd van 9 - 14 jaar (all inclusive) op het moment van inschrijving
  2. Mogelijkheid en bereidheid om ouderlijke toestemming te geven en, indien van toepassing op basis van lokale regelgeving in het land, toestemming van de deelnemer
  3. Ouder/LAR geeft geïnformeerde toestemming
  4. Verwachte bekwaamheid en bereidheid om alle studiebezoeken en evaluaties af te ronden
  5. Woonachtig in het verzorgingsgebied van het onderzoek zonder plannen om te verhuizen tijdens de uitvoering van het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

  1. Aanwezigheid van koorts of acute ziekte op de dag van vaccinatie (orale of okseltemperatuur ≥38˚C)
  2. Als deelnemers zwanger kunnen worden, mogen ze geen borstvoeding geven of bevestigd zwanger zijn
  3. Ontvangst van een onderzoeksproduct binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie
  4. Ontvangst van bloed en/of bloedproducten (inclusief immunoglobuline) 3 maanden voorafgaand aan een vaccinatiedosis of bloedafname
  5. Ontvangst van een levend virusvaccin (varicellavirus bevattend vaccin, elk mazelen-, bof- of rubellavirus bevattend vaccin zoals BMR, of gelekoortsvaccin maar exclusief levend verzwakt griepvirusvaccin) 4 weken vóór en na elke dosis HPV-vaccin
  6. Geschiedenis van een fysieke, mentale of ontwikkelingsstoornis die het vermogen van een deelnemer om aan de studievereisten te voldoen, kan belemmeren
  7. Elke maligniteit of bevestigde of vermoede immunodeficiënte aandoening zoals HIV-infectie, op basis van medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek
  8. Ontvangst van of geschiedenis van ontvangst van medicijnen of behandelingen die het immuunsysteem beïnvloeden
  9. Allergieën voor alle componenten van het vaccin
  10. Huidige of voormalige deelname aan HPV-vaccingerelateerd onderzoek.
  11. Voorafgaande ontvangst van een HPV-vaccin voor onderzoek of vergunning
  12. Elke andere omstandigheid(en) die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid of rechten van een deelnemer die aan het onderzoek deelneemt in gevaar zou brengen of waardoor de deelnemer niet in staat zou zijn zich aan het protocol te houden

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Preventie
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Enkel

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Cecolin® op 0 en 6 maanden
Twee doses Cecolin® gegeven op 0 en 6 maanden met bloedafname bij baseline, voorafgaand aan de tweede dosis, een maand na de tweede dosis en 24 maanden na de eerste dosis
Biologisch: Cecolin®
Recombinant humaan papillomavirus bivalent (typen 16, 18) vaccin
Experimenteel: Cecolin® op 0 en 12 maanden
Twee doses Cecolin® gegeven op 0 en 12 maanden met bloedafname bij baseline, voorafgaand aan de tweede dosis en een maand na de tweede dosis
Biologisch: Cecolin®
Recombinant humaan papillomavirus bivalent (typen 16, 18) vaccin
Experimenteel: Cecolin® op 0 en 24 maanden
Twee doses Cecolin® gegeven op 0 en 24 maanden met bloedafname bij baseline, voorafgaand aan de tweede dosis en een maand na de tweede dosis
Biologisch: Cecolin®
Recombinant humaan papillomavirus bivalent (typen 16, 18) vaccin
Actieve vergelijker: Gardasil® op 0 en 6 maanden
Twee doses Gardasil® gegeven op 0 en 6 maanden met bloedafname bij baseline, voorafgaand aan de tweede dosis, een maand na de tweede dosis en 24 maanden na de eerste dosis
Biologisch: Gardasil®
Humaan papillomavirus quadrivalent (typen 6, 11, 16 en 18) Vaccin
Ander: Gardasil® op 0 en Cecolin® op 24 maanden
Eén dosis Gardasil® op 0 maanden en één dosis Cecolin® op 24 maanden met bloedafname bij baseline, voorafgaand aan de tweede dosis en een maand na de tweede dosis.
Biologisch: Cecolin®
Recombinant humaan papillomavirus bivalent (typen 16, 18) vaccin
Biologisch: Gardasil®
Humaan papillomavirus quadrivalent (typen 6, 11, 16 en 18) Vaccin

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Geometrische gemiddelde concentratie (GMC) van anti-HPV-16 immunoglobuline G (IgG) antilichamen een maand na de tweede dosis
Tijdsspanne: Een maand na de tweede dosis (maand 7 voor groepen 1 en 4, maand 13 voor groep 2 en maand 25 voor groepen 3 en 5).
Anti-HPV-16 IgG-antilichamen werden gemeten met behulp van HPV-16 virus-achtig deeltje (VLP) enzyme-gekoppelde immunosorbent-test (ELISA) een maand na de tweede dosis in het Frederick National Laboratory for Cancer Research in Frederick, Maryland, Verenigde Staten. De ondergrens van kwantificering van de HPV-16-test was 1,41 internationale eenheden (IU)/ml.
Een maand na de tweede dosis (maand 7 voor groepen 1 en 4, maand 13 voor groep 2 en maand 25 voor groepen 3 en 5).
Geometrische gemiddelde concentratie van anti-HPV-18 immunoglobuline G-antilichamen een maand na de tweede dosis
Tijdsspanne: Een maand na de tweede dosis (maand 7 voor groepen 1 en 4, maand 13 voor groep 2 en maand 25 voor groepen 3 en 5).
Anti-HPV-18 IgG-antilichamen werden gemeten met behulp van HPV-18 VLP ELISA een maand na de tweede dosis in het Frederick National Laboratory for Cancer Research in Frederick, Maryland, Verenigde Staten. De ondergrens van kwantificering van de HPV-18-test was 1,05 IE/ml.
Een maand na de tweede dosis (maand 7 voor groepen 1 en 4, maand 13 voor groep 2 en maand 25 voor groepen 3 en 5).

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Geometrische gemiddelde titer (GMT) van anti-HPV-16 neutraliserende antilichamen
Tijdsspanne: Voorafgaand aan de 2e dosis (maand 6 voor groepen 1 en 4, maand 12 voor groep 2 en maand 24 voor groepen 3 & 5), een maand na de 2e dosis (maand 7 voor groepen 1 & 4, maand 13 voor groep 2, en Maand 25 voor groepen 3 en 5) en 18 maanden na de 2e dosis alleen voor groepen 1 en 4

Anti-HPV 16 serum neutraliserende antilichamen werden gemeten in een subset van deelnemers door pseudovirion-gebaseerde neutralisatie-test (PBNA) bij het Frederick National Laboratory for Cancer Research in Frederick, Maryland, Verenigde Staten. De ondergrens van kwantificering van de HPV-16 PBNA was een titer van <21.

Monsters werden verzameld vóór de tweede dosis en 1 maand na de tweede dosis voor alle behandelingsgroepen, en 18 maanden na de tweede dosis voor deelnemers in groepen 1 en 4.
Voorafgaand aan de 2e dosis (maand 6 voor groepen 1 en 4, maand 12 voor groep 2 en maand 24 voor groepen 3 & 5), een maand na de 2e dosis (maand 7 voor groepen 1 & 4, maand 13 voor groep 2, en Maand 25 voor groepen 3 en 5) en 18 maanden na de 2e dosis alleen voor groepen 1 en 4
Geometrische gemiddelde titer (GMT) van anti-HPV-18 neutraliserende antilichamen
Tijdsspanne: Voorafgaand aan de 2e dosis (maand 6 voor groepen 1 en 4, maand 12 voor groep 2 en maand 24 voor groepen 3 & 5), een maand na de 2e dosis (maand 7 voor groepen 1 & 4, maand 13 voor groep 2, en Maand 25 voor groepen 3 en 5) en 18 maanden na de 2e dosis alleen voor groepen 1 en 4

Anti-HPV 18 serum neutraliserende antilichamen werden gemeten in een subset van deelnemers door pseudovirion-gebaseerde neutralisatie-test (PBNA) bij het Frederick National Laboratory for Cancer Research in Frederick, Maryland, Verenigde Staten. De ondergrens van kwantificering van de HPV-18 PBNA was een titer van <16.

Monsters werden verzameld vóór de tweede dosis en 1 maand na de tweede dosis voor alle behandelingsgroepen, en 18 maanden na de tweede dosis voor deelnemers in groepen 1 en 4.
Voorafgaand aan de 2e dosis (maand 6 voor groepen 1 en 4, maand 12 voor groep 2 en maand 24 voor groepen 3 & 5), een maand na de 2e dosis (maand 7 voor groepen 1 & 4, maand 13 voor groep 2, en Maand 25 voor groepen 3 en 5) en 18 maanden na de 2e dosis alleen voor groepen 1 en 4
Seroconversiesnelheid voor HPV-16 een maand na de tweede dosis
Tijdsspanne: Baseline en een maand na de tweede dosis (maand 7 voor groepen 1 en 4, maand 13 voor groep 2 en maand 25 voor groepen 3 en 5).
Seroconversie wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een 4-voudige stijging van anti-HPV 16 IgG-antilichamen zoals gemeten door ELISA vanaf basislijn een maand na de tweede dosis.
Baseline en een maand na de tweede dosis (maand 7 voor groepen 1 en 4, maand 13 voor groep 2 en maand 25 voor groepen 3 en 5).
Seroconversiesnelheid voor HPV-18 een maand na de tweede dosis
Tijdsspanne: Baseline en een maand na de tweede dosis (maand 7 voor groepen 1 en 4, maand 13 voor groep 2 en maand 25 voor groepen 3 en 5).
Seroconversie wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een 4-voudige stijging ten opzichte van de uitgangswaarde in anti HPV-18 IgG-antilichamen zoals gemeten door ELISA een maand na de tweede dosis.
Baseline en een maand na de tweede dosis (maand 7 voor groepen 1 en 4, maand 13 voor groep 2 en maand 25 voor groepen 3 en 5).
GMC van anti-HPV-16 IgG-antilichamen een maand na de tweede dosis: vergelijking van Gardasil/Cecolin gemengde dosis met Gardasil 2-dosis regime
Tijdsspanne: Een maand na de tweede dosis (maand 7 voor groep 4 en maand 25 voor groep 5).

Anti-HPV-16 IgG-antilichamen werden gemeten met behulp van HPV-16 VLP ELISA een maand na de tweede dosis in het Frederick National Laboratory for Cancer Research in Frederick, Maryland, Verenigde Staten. De ondergrens van kwantificering van de HPV-16-test was 1,41 IE/ml.

Anti-HPV-16 IgG GMC's gemeten 1 maand nadat de tweede dosis werd vergeleken tussen de Gardasil bij maand 0 en Cecolin na 24 maanden tweedoses regime (groep 5) en de Gardasil op maand 0 en 6 tweedoses regimes (Groep 4 ).
Een maand na de tweede dosis (maand 7 voor groep 4 en maand 25 voor groep 5).
GMC van anti-HPV-18 IgG-antilichamen een maand na de tweede dosis: vergelijking van Gardasil/Cecolin gemengde dosis met Gardasil 2-dosis regime
Tijdsspanne: Een maand na de tweede dosis (maand 7 voor groep 4 en maand 25 voor groep 5).

Anti-HPV-18 IgG-antilichamen werden gemeten met behulp van HPV-18 VLP ELISA een maand na de tweede dosis in het Frederick National Laboratory for Cancer Research in Frederick, Maryland, Verenigde Staten. De ondergrens van kwantificering van de HPV-18-test was 1.405 IU/ml.

Anti-HPV-18 IgG GMC's gemeten 1 maand nadat de tweede dosis werd vergeleken tussen de Gardasil bij maand 0 en Cecolin na 24 maanden tweedoses regime (groep 5) en de Gardasil op maand 0 en 6 tweedoses regimes (Groep 4 ).
Een maand na de tweede dosis (maand 7 voor groep 4 en maand 25 voor groep 5).
GMC van anti-HPV-16 IgG-antilichamen 18 maanden na de tweede dosis
Tijdsspanne: 18 maanden na de tweede dosis (maand 24)
Anti-HPV-16 IgG-antilichamen werden gemeten met behulp van HPV-16 VLP ELISA 18 maanden na de tweede dosis voor deelnemers die alleen een doseringsregime van 6 maanden (groepen 1 en 4) ontvingen.
18 maanden na de tweede dosis (maand 24)
GMC van anti-HPV-18 IgG-antilichamen 18 maanden na de tweede dosis
Tijdsspanne: 18 maanden na de tweede dosis (maand 24)
Anti-HPV-18 IgG-antilichamen werden gemeten met behulp van HPV-18 VLP ELISA 18 maanden na de tweede dosis voor deelnemers die alleen een doseringsregime van 6 maanden (groepen 1 en 4) ontvingen.
18 maanden na de tweede dosis (maand 24)
Aantal deelnemers met gevraagde bijwerkingen
Tijdsspanne: Gedurende 30 minuten na elke vaccinatie en tot 7 dagen na elke vaccinatie

Gevraagde bijwerkingen (AE's) werden beoordeeld door studiepersoneel 30 minuten na elke vaccinatie en vervolgens zeven dagen na elke vaccinatie door de deelnemers met behulp van een geheugenhulp.

De volgende specifieke gevraagde AE's werden voor deze proef gecontroleerd:

  • Lokale reacties:

    • Pijn, erytheem/roodheid, zwelling, verharding, jeuk, abces.

  • Algemene/systemische reacties:

    • Koorts (orale of axillaire temperatuur ≥ 38,0 ° C), hoofdpijn, braken, misselijkheid, vermoeidheid, koude rillingen, spierpijn, hoest, diarree, duizeligheid, allergische dermatitis, uitslag, syncope en anorexia.
Gedurende 30 minuten na elke vaccinatie en tot 7 dagen na elke vaccinatie
Aantal deelnemers met ongevraagde bijwerkingen
Tijdsspanne: Gedurende 30 dagen na elke dosis (maand 0 (alle groepen), maand 6 (groepen 1 en 4), maand 12 (groep 2) en maand 24 (groepen 3 en 5)
Ongevraagde AE's werden bij AES spontaan gerapporteerd door de deelnemer, geïdentificeerd tijdens interview bij studiebezoeken, waargenomen door het studiepersoneel tijdens studiebezoeken of die geïdentificeerd tijdens de beoordeling van medische dossiers of brondocumenten. Ongevraagde AE's waren gebeurtenissen die plaatsvonden vanaf de tijd van elke studie -injectie tot ongeveer 30 dagen na elke vaccinatie. AES gevraagd met aanvang na de sollicitatieperiode en tot en met dag 30 na vaccinatie werden vastgelegd als ongevraagde AE's.
Gedurende 30 dagen na elke dosis (maand 0 (alle groepen), maand 6 (groepen 1 en 4), maand 12 (groep 2) en maand 24 (groepen 3 en 5)
Aantal deelnemers met ernstige bijwerkingen (SAES)
Tijdsspanne: Van de eerste dosis tot het einde van de studie (tot 730 dagen voor groepen 1 en 4, 395 dagen voor groep 2 en 760 dagen voor groepen 3 en 5)

Een SAE was een AE die resulteerde in een van de volgende resultaten:

  1. Dood
  2. Was levensbedreigend
  3. Vereiste intramurale ziekenhuisopname of verlenging van de bestaande ziekenhuisopname.
  4. Resulteerde in aanhoudende of significante arbeidsongeschiktheid of substantiële verstoring van het vermogen om normale levensfuncties uit te voeren.
  5. Aangeboren afwijking of geboorteafwijking.
  6. Belangrijke medische gebeurtenis die mogelijk niet heeft geresulteerd in een van de bovengenoemde resultaten, maar de gezondheid van het onderzoeksdeelnemer van het onderzoek kan in gevaar hebben gebracht of (en) medische of chirurgische interventie vereiste om een ​​van de resultaten te voorkomen die in de bovenstaande definitie van SAES worden vermeld.

SAE's werden verzameld vanaf het moment van eerste vaccinatie tot het einde van het onderzoek voor elke deelnemer.
Van de eerste dosis tot het einde van de studie (tot 730 dagen voor groepen 1 en 4, 395 dagen voor groep 2 en 760 dagen voor groepen 3 en 5)

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
GMC van anti-HPV-16 IgG-antilichamen voorafgaand aan de tweede dosis
Tijdsspanne: Voorafgaand aan de tweede dosis (maand 6 voor groepen 1 en 4, maand 12 voor groep 2 en maand 24 voor groepen 3 en 5).
Om de persistentie van antilichaamresponsen op HPV na een enkele dosis vaccin te evalueren, werden anti-HPV-16 IgG-antilichamen gemeten met behulp van HPV-16 VLP ELISA onmiddellijk voorafgaand aan de tweede dosis.
Voorafgaand aan de tweede dosis (maand 6 voor groepen 1 en 4, maand 12 voor groep 2 en maand 24 voor groepen 3 en 5).
GMC van anti-HPV-18 IgG-antilichamen voorafgaand aan de tweede dosis
Tijdsspanne: Voorafgaand aan de tweede dosis (maand 6 voor groepen 1 en 4, maand 12 voor groep 2 en maand 24 voor groepen 3 en 5).
Om de persistentie van antilichaamresponsen op HPV na een enkele dosis vaccin te evalueren, werden anti-HPV-18 IgG-antilichamen gemeten met behulp van HPV-16 VLP ELISA onmiddellijk voorafgaand aan de tweede dosis.
Voorafgaand aan de tweede dosis (maand 6 voor groepen 1 en 4, maand 12 voor groep 2 en maand 24 voor groepen 3 en 5).

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

PATH

Medewerkers

International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh
The Emmes Company, LLC
Xiamen Innovax Biotech Co., Ltd
Malaria Research Centre, Agogo Presbyterian Hospital, Ghana
Frederick National Laboratory for Cancer Research, Leidos Biomedical Research, Inc., USA

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

15 maart 2021

Primaire voltooiing (Werkelijk)

14 december 2023

Studie voltooiing (Werkelijk)

14 december 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

4 augustus 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

7 augustus 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

11 augustus 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

25 maart 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 december 2024

Laatst geverifieerd

1 december 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CVIA-087

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren