Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność JCAR017 u pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) lub chłoniakiem z małych limfocytów (SLL)

Kryteria przyjęcia:

• Diagnoza:

  1. PBL ze wskazaniem do leczenia na podstawie opinii Badacza i mierzalnej choroby, lub
  2. SLL (limfadenopatia i/lub splenomegalia i < 5×10^9 klonalnych limfocytów B CD19+ CD5+/l [< 5000/µl] we krwi obwodowej w momencie rozpoznania mierzalnej choroby, czyli SLL potwierdzonej biopsją)
• Pacjenci (inni niż ci w kohorcie terapii skojarzonej ibrutynibem + JCAR017) musieli otrzymać leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTKi) z niepowodzeniem lub zostali uznani za niekwalifikujących się do terapii BTKi.

• Pacjenci (inni niż ci w kohorcie terapii skojarzonej ibrutynibem + JCAR017) musieli otrzymać wcześniejsze leczenie w następujący sposób:

  1. Osoby z CLL lub SLL i cechami wysokiego ryzyka muszą mieć niepowodzenie co najmniej 2 linii wcześniejszej terapii.
  2. Pacjenci z PBL lub SLL i cechami standardowego ryzyka muszą mieć nieskuteczne co najmniej 3 linie wcześniejszej terapii.

• Pacjenci w kohorcie terapii skojarzonej ibrutynibem + JCAR017 muszą:

  1. otrzymują ibrutynib i wykazują postęp choroby w momencie włączenia do badania
  2. otrzymywać ibrutynib przez co najmniej 6 miesięcy z odpowiedzią mniejszą niż całkowita odpowiedź/remisja (CR) i mieć cechy wysokiego ryzyka określone w kryterium włączenia 5a
  3. mają mutacje BTK lub PLCgamma2 zgodnie z lokalną oceną laboratoryjną, z progresją lub bez progresji na ibrutynibie
  4. otrzymywali wcześniej ibrutynib i nie mają przeciwwskazań do wznowienia leczenia ibrutynibem
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
• Oceniony przez badacza, że ​​ma odpowiednią funkcję szpiku kostnego do otrzymania chemioterapii limfodeplecyjnej

• Odpowiednia funkcja narządów, zdefiniowana jako:

  1. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) dostosowana do wieku LUB obliczony klirens kreatyniny > 30 ml/min
  2. Aminotransferaza alaninowa ≤ 5 × GGN i bilirubina całkowita < 2,0 mg/dl (lub < 3,0 mg/dl u pacjentów z zespołem Gilberta lub naciekiem białaczkowym wątroby)
  3. Odpowiednia czynność płuc, zdefiniowana jako ≤ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) duszność stopnia 1 i nasycenie tlenem (SaO2) ≥ 92% w powietrzu pokojowym
  4. Odpowiednia czynność serca, zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 40% oceniana za pomocą echokardiogramu lub skanu akwizycji bramkowanej wielokrotnym wychwytem wykonanego w ciągu 30 dni przed określeniem kwalifikowalności
• Pacjent ma obecnie centralny dostęp naczyniowy lub jest kandydatem do uzyskania centralnego dostępu naczyniowego lub obwodowego dostępu naczyniowego w celu przeprowadzenia zabiegu leukaferezy.
• Jeśli wcześniej stosowano terapię ukierunkowaną na CD19, pacjent musi mieć chorobę CD19-dodatnią potwierdzoną za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej od zakończenia wcześniejszej terapii ukierunkowanej na CD19.
• Pacjenci w kohorcie skojarzonej ibrutynib + JCAR017 musieli mieć progresję na BTKi i otrzymać wcześniejszą terapię wenetoklaksem

• Pacjenci w kohorcie skojarzonej wenetoklaks + JCAR017 muszą:

  1. nie powiodła się co najmniej 1 wcześniejsza linia terapii, w tym nieudana terapia BTKi lub została uznana za niekwalifikującą się do otrzymania BTKi
  2. nieleczonych wcześniej wenetoklaksem (wymagane do zwiększenia dawki) lub
  3. jeśli wcześniej stosowano wenetoklaks (tylko w przypadku zwiększania dawki)
  4. nie ma przeciwwskazań do ponownego rozpoczęcia leczenia wenetoklaksem w oparciu o wcześniejszą nietolerancję i upłynęło co najmniej 6 miesięcy od ostatniej dawki wenetoklaksu, jeśli najlepszą odpowiedzią była stabilizacja choroby lub u pacjenta wystąpiła progresja choroby po zastosowaniu wenetoklaksu lub w ciągu 6 miesięcy od odstawienie wenetoklaksu
• pacjenci otrzymujący kombinację wenetoklaks + JCAR017 muszą mieć stężenie hemoglobiny >=9 g/dl, bezwzględną liczbę neutrofili >=500 mm3 i płytki krwi >= 75 000/mm3, chyba że badacz uzna cytopenie za spowodowane naciekiem PBL w szpiku kostnym
• musi mieć rozpoznanie PBL lub SLL ze wskazaniem do leczenia w oparciu o opinię badacza i mierzalną chorobę (dowolny z następujących mierzalnych węzłów chłonnych ≥1,5 cm w największym przekroju poprzecznym i/lub powiększenie wątroby lub splenomegalii) oraz wykazanie obecności komórek CLL w krwi obwodowej metodą cytometrii przepływowej

Kryteria wyłączenia:

• Osoby ze znanym aktywnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez nowotwór złośliwy. Osoby z chorobą OUN, która była wcześniej skutecznie leczona, kwalifikują się, jeśli leczenie zostało zakończone co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania bez objawów choroby i stabilnych nieprawidłowości w powtórnym badaniu obrazowym.
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który nie był w remisji przez co najmniej 2 lata. (Z 2-letniego limitu zwolnione są: nieczerniakowy rak skóry, całkowicie wycięty guz lity stopnia 1 z niskim ryzykiem nawrotu, leczony miejscowo rak prostaty, rak szyjki macicy in situ w biopsji lub płaskonabłonkowa zmiana śródnabłonkowa w badaniu cytologicznym oraz raka piersi in situ, który został całkowicie usunięty).
• Osoby z transformacją Richtera
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek produktem terapii genowej
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C lub aktywne zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, która nie jest kontrolowana
• Obecność ostrej lub rozległej przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD)
• Historia jednego z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA), angioplastyka serca lub stentowanie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub inna klinicznie istotna choroba serca
• Historia lub obecność klinicznie istotnej patologii OUN, takiej jak padaczka, uogólnione zaburzenie napadowe, afazja, udar z obecnymi następstwami neurologicznymi, ciężkie urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, obrzęk mózgu lub psychoza
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

• Stosowanie któregokolwiek z poniższych leków lub metod leczenia w podanym czasie przed leukaferezą:

  1. alemtuzumab w ciągu 6 miesięcy przed leukaferezą
  2. Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 100 dni przed leukaferezą
  3. Kladrybina w ciągu 3 miesięcy przed leukaferezą
  4. Infuzje limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 2 miesięcy przed leukaferezą
  5. Promieniowanie obejmujące duże pola szpiku kostnego, takie jak mostek lub miednica, w ciągu 6 tygodni przed leukaferezą
  6. Fludarabina w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą
  7. Terapie GVHD, takie jak inhibitory kalcyneuryny, metotreksat lub inne chemioterapeutyki, mykofenolan mofetylu, rapamycyna lub przeciwciała immunosupresyjne (takie jak czynnik martwicy nowotworu-α [TNFα], anty-interleukina-6 [IL-6] lub anty-interleukina- receptora 6 [IL 6R]) w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą
  8. Cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustyna, chlorambucyl lub melfalan w ciągu 2 tygodni przed leukaferezą
  9. Terapeutyczne dawki kortykosteroidów (zdefiniowane jako > 20 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik) w ciągu 7 dni przed leukaferezą
  10. Przeciwciała monoklonalne anty-CD20 w ciągu 7 dni przed leukaferezą
  11. Wenetoklaks w ciągu 4 dni przed leukaferezą
  12. Idelalizyb lub duvelisib w ciągu 2 dni przed leukaferezą
  13. Lenalidomid w ciągu 1 dnia przed leukaferezą
  14. Środki eksperymentalne, w tym stosowanie zatwierdzonych leków poza wskazaniami rejestracyjnymi (z wyjątkiem acalabrutynibu, który można kontynuować do dnia poprzedzającego leukaferezę), w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą, chyba że udokumentowano progresję terapii eksperymentalnej i co najmniej 3 okresy półtrwania upłynął przed leukaferezą
• Niekontrolowane warunki medyczne, psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które według oceny Badacza nie pozwalają na przestrzeganie protokołu; lub niechęć lub niezdolność podmiotu do przestrzegania procedur wymaganych w protokole
• Postępująca inwazja guza naczyniowego, zakrzepica lub zatorowość
• Zakrzepica żył głębokich lub zatorowość, której nie można leczyć stabilnym schematem leczenia przeciwkrzepliwego
• Stosowanie któregokolwiek z poniższych leków lub terapii w podanym czasie przed leukaferezą lenalidomid lub acalabrutinib w ciągu 1 dnia przed eksperymentalnymi środkami leukaferezy, w tym stosowanie zatwierdzonych leków poza wskazaniami rejestracyjnymi, w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą.
• Zakrzepica żylna lub zatorowość żylna wymagająca leczenia, ale nieuleczalna za pomocą stabilnego schematu leczenia przeciwkrzepliwego
• Tylko u pacjentów w kohortach leczonych skojarzeniem wenetoklaks + JCAR017 jednoczesne leczenie umiarkowanymi/silnymi induktorami CYP3A lub umiarkowanymi/silnymi inhibitorami, którego nie można przerwać