R21/Matrix-M u afrykańskich dzieci przeciwko klinicznej malarii

Eksperymentalny: Standardowy reżim - Szczepionka przeciw malarii

R21/Matrix-M x 3, n = 1600, dzieci w wieku 5-36 miesięcy

Biologiczny: R21/Matryca-M

Szczepionka przeciw malarii z adiuwantem

Komparator placebo: Schemat standardowy – Szczepionka przeciw wściekliźnie

Szczepionka przeciw wściekliźnie x 3, n = 800, dzieci w wieku 5-36 miesięcy

Biologiczny: Szczepionka przeciw wściekliźnie

Komparator placebo

Eksperymentalny: Reżim sezonowy - Szczepionka przeciw malarii

R21/Matrix-M x 3, n = 1600, dzieci w wieku 5-36 miesięcy

Biologiczny: R21/Matryca-M

Szczepionka przeciw malarii z adiuwantem

Komparator placebo: Reżim sezonowy - Szczepionka przeciw wściekliźnie

Szczepionka przeciw wściekliźnie x 3, n = 800, dzieci w wieku 5-36 miesięcy

Biologiczny: Szczepionka przeciw wściekliźnie

Komparator placebo

Skuteczność: Ocena skuteczności ochronnej R21/Matrix-M przeciwko malarii klinicznej wywołanej przez Plasmodium falciparum u dzieci w wieku 5-36 miesięcy mieszkających na obszarze endemicznym malarii, 12 miesięcy po ukończeniu kursu podstawowego.

Pierwszorzędowym wynikiem skuteczności jest malaria kliniczna, zgodnie z pierwotną definicją przypadku: obecność temperatury pachowej ≥37,5°C i/lub gorączka w ciągu ostatnich 24 godzin oraz bezpłciowa parazytemia P. falciparum >5000 pasożytów/μl. oceniane oddzielnie dla sezonowych i standardowych schematów szczepień.

Bezpieczeństwo: Ocena bezpieczeństwa i reaktogenności R21/Matrix-M, w obu systemach szczepień, u dzieci żyjących na obszarach endemicznych malarii, w miesiącu następującym po każdym szczepieniu i 12 miesięcy po ukończeniu kursu podstawowego.

• Występowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych oczekiwanej miejscowej reaktogenności przez 7 dni po szczepieniu.
• Występowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych oczekiwanej ogólnoustrojowej reaktogenności przez 7 dni po szczepieniu.
• Występowanie niepożądanych zdarzeń niepożądanych przez 28 dni po szczepieniu.
• Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych dla pomiarów laboratoryjnych bezpieczeństwa uważana za istotną klinicznie.
• Występowanie poważnych zdarzeń niepożądanych przez cały czas trwania badania.

Skuteczność ochronna R21/Matrix-M przeciwko malarii klinicznej wywołanej przez P. falciparum u dzieci w wieku 5-36 miesięcy mieszkających na obszarze endemicznym malarii, po serii szczepień podstawowych w obu schematach szczepienia oraz po szczepieniu przypominającym.

• Skuteczność przeciwko malarii klinicznej po szczepieniu pierwotnym, niezależnie od schematu szczepień.
• Skuteczność przeciwko malarii klinicznej po szczepieniu przypominającym. Zostanie to ocenione dla sezonowego reżimu szczepień, standardowego reżimu szczepień oraz dla obu reżimów szczepień łącznie.

Malarię kliniczną definiuje się (zgodnie z definicją przypadku pierwotnego) jako obecność temperatury pachowej ≥37,5°C i/lub gorączkę w ciągu ostatnich 24 godzin oraz pasożyta bezpłciowego P. falciparum >5000 pasożytów/μl.

Skuteczność R21/Matrix-M przeciwko bezobjawowemu zakażeniu malarią P. falciparum w każdym schemacie szczepień, po serii szczepień podstawowych i po szczepieniu przypominającym.

Malaria bezobjawowa, zdefiniowana przez: obecność temperatury pod pachami <37,5°C i brak gorączki w ciągu ostatnich 24 godzin ORAZ parazytemia bezpłciowa P. falciparum > 0 pasożytów/μl.

Skuteczność R21/Matrix-M przeciwko ciężkiej chorobie malarii w każdym schemacie szczepień, po serii szczepień podstawowych i po szczepieniu przypominającym.

Ciężka malaria, zdefiniowana przez pierwotną definicję przypadku:

Obecność pasożytów bezpłciowych P. falciparum > 5000 pasożytów/μL

ORAZ jedno z następujących kryteriów ciężkości choroby:

• Skrajne wyczerpanie
• Niewydolność oddechowa
• Wynik w śpiączce Blantyre'a ≤ 2
• Napady: 2 lub więcej
• Hipoglikemia < 2,2 mmol/l
• Kwasica BE ≤-10,0 mmol/l
• mleczan ≥ 5,0 mmol/l
• Niedokrwistość < 5,0 g/dl ORAZ bez żadnej z poniższych diagnoz chorób współistniejących
• Zapalenie płuc (potwierdzone prześwietleniem)
• Zapalenie opon mózgowych (potwierdzone badaniem płynu mózgowo-rdzeniowego)
• Sepsa (z dodatnim posiewem krwi)
• Zapalenie żołądka i jelit z odwodnieniem

Skuteczność R21/Matrix-M przeciwko malarii klinicznej zgodnie z różnymi ustawieniami transmisji (sezonowe i standardowe schematy szczepień).

Malarię kliniczną definiuje się (zgodnie z definicją przypadku pierwotnego) jako obecność temperatury pachowej ≥37,5°C i/lub gorączkę w ciągu ostatnich 24 godzin oraz pasożyta bezpłciowego P. falciparum >5000 pasożytów/μl.

Skuteczność R21/Matrix-M w leczeniu incydentalnej ciężkiej niedokrwistości i konieczności transfuzji krwi w obu systemach szczepień po serii szczepień podstawowych i szczepieniu przypominającym.

Wystąpienie ciężkiej niedokrwistości zgodnie z pierwotną definicją przypadku: Udokumentowana Hb <5,0 g/dl zidentyfikowana podczas prezentacji klinicznej w połączeniu z bezpłciową parazytemią P. falciparum > 5000 pasożytów/μl.

Incydent ciężkiej niedokrwistości zgodnie z drugorzędnymi definicjami przypadków:

• Udokumentowana Hb <5,0 g/dl zidentyfikowana podczas prezentacji klinicznej w związku z bezpłciową parazytemią P. falciparum > 0 pasożytów/μl
• Udokumentowana Hb <5,0 g/dl stwierdzona podczas prezentacji klinicznej i konieczność transfuzji krwi
• Udokumentowana Hb <5,0 g/dl stwierdzona podczas prezentacji klinicznej

Występująca ciężka niedokrwistość zdefiniowana jako: Udokumentowana Hb <5,0 g/dl

Rozpowszechniona umiarkowana niedokrwistość zdefiniowana jako: Udokumentowana Hb <8,0 g/dl

Występująca łagodna niedokrwistość zdefiniowana jako: Udokumentowana Hb <10,0 g/dl

Skuteczność R21/Matrix-M przeciwko hospitalizacji z powodu malarii po serii szczepień podstawowych i szczepieniu przypominającym.

Hospitalizacja z powodu malarii zdefiniowana przez pierwotną definicję przypadku: Hospitalizacja medyczna z potwierdzoną bezpłciową parazytemią P. falciparum > 5000 pasożytów/μl.

Hospitalizacja z powodu malarii zdefiniowana przez drugorzędną definicję przypadku: Hospitalizacja medyczna, która w ocenie głównego badacza P. falciparum była jedyną przyczyną lub głównym czynnikiem przyczyniającym się.

Bezpieczeństwo, reaktogenność, humoralna immunogenność i skuteczność R21/Matrix-M jako preparatu w jednej fiolce w porównaniu z preparatem w dwóch fiolkach.

Bezpieczeństwo i reaktogenność preparatu w jednej fiolce zostaną ocenione zgodnie z głównym wynikiem bezpieczeństwa (nr 2).

Skuteczność preparatu z jednej fiolki zostanie oceniona zgodnie z pierwszorzędowym wynikiem skuteczności (nr 1).

Immunogenność zostanie oceniona zgodnie z drugorzędowym wynikiem immunogenności (#11).

Bezpieczeństwo i reaktogenność (w tym poważne zdarzenia niepożądane (SAE) i wszelkie zgony) po szczepieniu przypominającym i podczas trwania badania.

Bezpieczeństwo zgodnie z podstawowymi miarami wyników dla bezpieczeństwa, ale do oceny po szczepieniu przypominającym.

Humoralna immunogenność na podstawie stężeń przeciwciał anty-CSP mierzonych 12 miesięcy po zakończeniu podstawowej serii 3 szczepień i 12 miesięcy po szczepieniu uzupełniającym

• Porównanie immunogenności (odpowiedzi przeciwciał na CSP) w grupach szczepionych R21/Matrix-M z tymi w grupach szczepionych przeciwko wściekliźnie i trwałości odpowiedzi
• Serologia w celu ilościowego oznaczenia przeciwciał przeciwko składnikom szczepionki (regiony antygenu CS, w tym region powtórzeń NANP i inne elementy białka oraz przeciwciała przeciwko HBsAg).