Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin in der Dreifachtherapie zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes

Einschlusskriterien

1. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung

   1. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

2. Zielbevölkerung

   Zur Aufnahme in Stratum A:

   i) Patienten mit T2DM mit unzureichender Blutzuckerkontrolle, definiert als zentraler Labor-HbA1c ≥ 8,0 und ≤ 11,5 %, ermittelt beim Screening-Besuch (d. h. Besuch in Woche -18), unter alleiniger stabiler Metformin-Therapie für mindestens 8 Wochen vor dem Screening-Besuch bei a Dosis ≥ 1500 mg pro Tag

   Zur Aufnahme in Stratum B:

   ii) Patienten mit T2DM mit unzureichender Blutzuckerkontrolle und einem HbA1c ≥ 7,5 und ≤ 10,5 % beim Screening-Besuch und unter stabiler Metformin-Therapie in einer Dosis ≥ 1500 mg pro Tag UND einem DPP4-Inhibitor in der maximal zugelassenen Dosis für mindestens 8 Wochen vor dem Screening-Besuch.

   b) C-Peptid ≥ 1,0 ng/ml (0,34 nmol/L) beim Screening-Besuch. c) BMI ≤ 45,0 kg/m2 beim Screening-Besuch.

3. Alter und Fortpflanzungsstatus

   1. Männer und Frauen, die zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs ≥ 18 Jahre alt waren.
   2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.
   3. Bei WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen.
   4. Frauen dürfen nicht stillen
   5. Sexuell aktive fruchtbare Männer müssen hochwirksame Verhütungsmittel anwenden, wenn ihre Partner WOCBP sind.

Ausschlusskriterien

1. Ausnahmen für Zielkrankheiten

   1. Vorgeschichte von Diabetes insipidus
   2. Symptome eines schlecht eingestellten Diabetes, die eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ausgeprägte Polyurie und Polydipsie mit mehr als 10 % Gewichtsverlust in den drei Monaten vor dem Screening oder andere Anzeichen und Symptome.
   3. Vorgeschichte einer diabetischen Ketoazidose oder eines hyperosmolaren nichtketotischen Komas.

2. Krankengeschichte und Begleiterkrankungen

   1. Vorgeschichte einer bariatrischen Operation oder eines Beckenbandeingriffs innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
   2. Alle instabilen endokrinen, psychiatrischen oder rheumatischen Störungen nach Einschätzung des Prüfarztes.
   3. Proband, bei dem nach Einschätzung des Prüfers das Risiko einer Dehydrierung oder eines Volumenmangels besteht, der die Interpretation von Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten und die gleichzeitige Anwendung von Schleifendiuretika in Ländern beeinträchtigen kann, in denen dies nicht auf dem Dapagliflozin-Etikett angegeben ist.

   4. Die Person missbraucht derzeit Alkohol oder andere Drogen oder hat dies innerhalb der letzten 6 Monate getan.

      Akutes Gefäßereignis:

   5. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 100 mmHg.
   6. Herz-Kreislauf-Erkrankung innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch [z. B. Myokardinfarkt, Herzoperation oder Revaskularisation (CABG/PTCA), instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA)].

   7. Herzinsuffizienz nach New York Association (NYHA) Klasse IV, instabile oder akute Herzinsuffizienz.

      Nierenerkrankungen:

   8. Mäßige oder schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion [definiert als eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (geschätzt durch MDRD) oder Serumkreatinin (Scr) ≥ 1,5 mg/dl bei Männern oder ≥ 1,4 mg/dl bei Frauen.]

   9. Erkrankungen der angeborenen renalen Glukosurie

      Lebererkrankungen:

   10. Signifikante Lebererkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf chronisch aktive Hepatitis und/oder schwere Leberinsuffizienz, einschließlich Patienten mit ALT und/oder AST > 3x ULN und/oder Gesamtbilirubin > 2,5 x ULN.

       Hämatologische und onkologische Erkrankungen/Beschwerden:

   11. Hämoglobinopathie in der Anamnese, mit Ausnahme von Sichelzellenanämie (SA) oder Thalassämie Minor; oder chronische oder wiederkehrende Hämolyse.
   12. Malignität innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening-Besuch (mit Ausnahme von behandelten Basalzellen oder behandelten Plattenepithelkarzinomen)
   13. Bekannter immungeschwächter Status, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Personen, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben oder positiv auf das Humane Immundefizienzvirus getestet wurden.

   14. Spende von Blut oder Blutprodukten an eine Blutbank, Bluttransfusion oder Teilnahme an einer klinischen Studie, bei der in den 6 Monaten vor dem Screening-Besuch eine Blutentnahme von > 400 ml erforderlich ist.

       Verbotene Behandlungen und Therapien:

   15. Verabreichung einer anderen antihyperglykämischen Therapie als Metformin und DPP4 für mehr als 14 Tage (aufeinanderfolgende oder nicht) während der 12 Wochen vor dem Screening sowie vorherige Exposition gegenüber DPP4 oder SGLT-2-Inhibitoren in einem beliebigen DPP4- oder SGLT-2-Inhibitor Der Prozess ist ein Ausschlusskriterium.
   16. Aktuelle Behandlung mit starken Cytochrom P450 3A4/5-Inhibitoren (in Ländern, in denen eine Dosisanpassung aufgrund der Dapagliflozin-Kennzeichnung erforderlich wäre).
   17. Verabreichung eines anderen Prüfpräparats oder Teilnahme an interventionellen klinischen Studien innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Screening für diese Studie. Probanden, die beim Screening nicht alle Zulassungskriterien erfüllten und insbesondere in den Studien CV181-168 oder CV181-169 nicht in die Lead-in- oder Open-Label-Phase eintraten, müssen nicht 30 Tage warten.

3. Ergebnisse physikalischer und Labortests

   a) Hämoglobin ≤ 11,0 g/dl (110 g/l) für Männer; Hämoglobin ≤ 10,0 g/dl (100 g/l) für Frauen

   b) Vorliegen einer Hämaturie:

   i) Für männliche Probanden, die für Stratum A in Betracht gezogen werden: Mikrohämaturie in Woche -18 oder Woche -16 vorhanden UND keine gemeinsame Ursache, die bestätigt werden kann, ist ausschließend. Männliche Probanden mit einer bestätigten gemeinsamen Ursache können mit einem dokumentierten negativen Ergebnis der vom Zentrallabor durchgeführten mikroskopischen Hämaturie-Urinanalyse in die offene Phase aufgenommen werden.

   ii) Für männliche Probanden, die für Stratum B in Betracht gezogen werden: Mikrohämaturie in Woche -10 oder Woche -8 vorhanden UND keine gemeinsame Ursache, die bestätigt werden kann, ist ausschließend. Männliche Probanden mit einer bestätigten gemeinsamen Ursache können mit einem dokumentierten negativen Ergebnis der vom Zentrallabor durchgeführten mikroskopischen Hämaturie-Urinanalyse in die offene Phase aufgenommen werden.

   HINWEIS: Weibliche Probanden mit Hämaturie können in die offene Phase aufgenommen und randomisiert werden, sollten jedoch gemäß lokalen Standards und besten klinischen Praktiken untersucht werden. (Siehe Anhang 3)

   c) Weitere zentrale Labortestergebnisse:

   - Abnormale freie T4-Werte. Der abnormale Wert des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) beim Screening wird weiter anhand von freiem T4 bewertet. Probanden mit abnormalen Werten für freies T4 werden ausgeschlossen.

   • Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen
   • Positiv für Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper

4. Allergien und unerwünschte Arzneimittelwirkungen

   a) Probanden, die Kontraindikationen für die Therapie haben, wie in der Prüfbroschüre zu Dapagliflozin und Saxagliptin, der lokalen Packungsbeilage zu Dapagliflozin oder Saxagliptin oder der lokalen Packungsbeilage zu Metformin dargelegt, einschließlich aktueller Behandlung mit starken Cytochrom-P450-3A4/5-Inhibitoren (in Ländern, in denen eine Dosisanpassung erforderlich wäre). Dies ist auf dem lokalen Etikett von Onglyza (Saxagliptin) erforderlich.

5. Geschlecht und Fortpflanzungsstatus

   a) Frauen, die schwanger sind

6. Andere Ausschlusskriterien

   1. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
   2. Personen, die wegen der Behandlung einer psychischen oder körperlichen Erkrankung (z. B. einer Infektionskrankheit) zwangsweise inhaftiert sind
   3. Probanden, die an einem kommerziellen Abnehmprogramm mit kontinuierlichem Gewichtsverlust oder an einem intensiven Trainingsprogramm teilnehmen.
   4. Mitarbeiter von BMS, AstraZeneca (AZ) oder deren Angehörige.
   5. Proband mit einer Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen kann, dass der Proband die Studie nicht abschließen kann oder die ein erhebliches Risiko für den Probanden darstellen kann.

   6. Der Proband ist ein teilnehmender Prüfer, Studienkoordinator, Mitarbeiter eines Prüfers oder ein unmittelbares Familienmitglied einer der oben genannten Personen.

      Open-Label-Behandlungszeitraum

      Hinweis: Aufnahme von Probanden in den offenen Behandlungszeitraum (Stratum A), Beginn eee -16 der Studie mit HbA1c-Werten an der Untergrenze (≥ 8,0 % und ≤ 9,0 %) und Aufnahme von Probanden in den offenen ( Stratum B) eee -8 der Studie mit HbA1c-Werten an der Untergrenze (≥ 7,5 % und ≤ 8,5 %) wird auf etwa 50 % der Gesamtzahl der randomisierten Probanden begrenzt.

      • Für Fachgebiet in Stratum A:

      • In Woche -10 und Woche -2 wird eine FPG-Qualifikationsprüfung durchgeführt. Probanden mit einem FPG-Wert im Zentrallabor > 270 mg/dL werden für einen Nachuntersuchungsbesuch (innerhalb von 3–5 Tagen) eingeplant, um einen zweiten FPG-Wert im Zentrallabor zu erhalten. Wenn der Mittelwert des ursprünglich geplanten Zentrallabor-FPG-Werts und des wiederholten Zentrallabor-FPG-Werts > 270 mg/dL beträgt, kann der Proband nicht randomisiert werden und muss abgesetzt werden.

        • Für Fächer in Stratum B:
      • In Woche -2 wird eine FPG-Qualifikationsprüfung durchgeführt. Probanden mit einem FPG-Wert im Zentrallabor > 270 mg/dL werden für einen Nachuntersuchungsbesuch (innerhalb von 3–5 Tagen) eingeplant, um einen zweiten FPG-Wert im Zentrallabor zu erhalten. Wenn der Mittelwert des ursprünglich geplanten Zentrallabor-FPG-Werts und des wiederholten Zentrallabor-FPG-Werts > 270 mg/dL beträgt, kann der Proband nicht randomisiert werden und muss abgesetzt werden

      Doppelblind-Behandlungszeitraum

      Einschlusskriterien:

      • Für Schicht A UND Schicht B:

      - Patienten mit T2DM mit unzureichender Blutzuckerkontrolle, definiert als Zentrallabor-HbA1c ≥ 7,0 und ≤ 10,5 %, ermittelt beim Besuch in Woche -2 des offenen Behandlungszeitraums.