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Wirksamkeit von Antifolaten gegen Malaria bei HIV-infizierten Schwangeren und das Auftreten von induzierter Resistenz bei Plasmodium Falciparum (MACOMBA)

26. November 2020 aktualisiert von: Institut Pasteur

Vergleichende Studie zur Wirksamkeit zweier prophylaktischer Antifolat-Strategien gegen Malaria bei HIV-positiven Schwangeren (MACOMBA-Studie)

Angesichts der Resistenzentwicklung von Malaria bei schwangeren Frauen, die eine intermittierende vorbeugende Behandlung mit Sulfadoxin-Pyrimethamin (IPT-SP) erhalten, und der Belastung durch diese Infektion bei schwangeren Frauen, die mit HIV infiziert sind, ist es dringend erforderlich, eine wirksamere alternative Behandlung zu suchen, um die Prävention von Malaria zu optimieren . Cotrimoxazol (CTM), das tatsächlich täglich als prophylaktisches Mittel gegen opportunistische Infektionen bei HIV-infizierten Patienten verabreicht wird, zeigte ermutigende Ergebnisse bei der Vorbeugung von Malaria bei schwangeren Frauen. Diese Ergebnisse müssen jedoch durch randomisierte Studien, insbesondere bei Schwangeren, bestätigt werden.

Das Hauptziel dieser klinischen Studie ist der Vergleich der Wirksamkeit von Cotrimoxazol (CTM), das einmal täglich mit IPT-SP (3 kurative Dosen im Abstand von einem Monat) verabreicht wird, bei plazentarer Parasitämie bei schwangeren Frauen, die mit HIV und Differenzierungscluster 4 (CD4) infiziert sind. > 350 Zellen/mm3.

Die Haupthypothese basiert auf der Prämisse, dass Cotrimoxazol bei Plazentaparasitämie wirksamer ist als IPT-SP. Dies könnte auf die höhere Plasmakonzentration von Cotrimoxazol zurückzuführen sein, die bei Tagesdosen erreicht wird. Bestätigt sich diese Hypothese, könnte Cotrimoxazol als Prophylaxe für HIV-positive Schwangere unabhängig von ihrer CD4+-Zellzahl empfohlen werden. In dieser Studie werden die Forscher auch die Hypothese testen, dass die Stämme von Plasmodium falciparum, die von HIV-positiven schwangeren Frauen isoliert wurden, mehr dhfr- und dhps-Resistenzmarker exprimieren.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Bestimmung des serologischen HIV-Status ist zu einer Grundvoraussetzung für eine bessere Prävention von Malaria geworden. Studien berichteten, dass Cotrimoxazol Malaria-Episoden bei Erwachsenen (außer schwangeren Frauen) und bei Kindern reduziert. Darüber hinaus zeigten mehrere Studien ein gutes klinisches und parasitologisches Ansprechen auf Cotrimoxazol bei behandelten Kindern. Daher ist eine vorbeugende Behandlung mit SP für alle HIV+-Patienten (einschließlich Schwangere), die eine Behandlung mit Cotrimoxazol erhalten, überflüssig und wegen des erhöhten Risikos schwerer Nebenwirkungen sogar kontraindiziert. Wenige Studien haben jedoch die Wirksamkeit von Cotrimoxazol bei der Vorbeugung von Malaria bei schwangeren Frauen beschrieben, insbesondere in einem Bereich, in dem die Häufigkeit von Therapieversagen mit SP bei Malaria durch Plasmodium falciparum zunimmt.

Das Auftreten und die Zunahme der Resistenzhäufigkeit von Plasmodium falciparum gegen SP, die bereits in zahlreichen Ländern Subsahara-Afrikas und in der Zentralafrikanischen Republik beobachtet wurde, stellt den kurzfristigen Nutzen dieser Wirkstoffkombination in der Malariaprävention in Frage bei schwangeren Frauen. Die Resistenz beruht auf der Akkumulation von Punktmutationen an verschiedenen Stellen der Gene, die für die Dihydrofolat-Reduktase (dhfr) und die Dihydropteroat-Synthase (dhps) kodieren. Die Anzahl der Mutationen korreliert mit dem Ausmaß der Resistenz von Plasmodium falciparum gegen SP in vitro. In Studien, die in Bangui durchgeführt wurden, wurde die Prävalenz eines Therapieversagens nach 14 Tagen Nachbeobachtung bei Kindern mit unkomplizierter Malaria auf 23,8 % geschätzt, während die Resistenz von Plasmodium falciparum gegenüber Pyrimethamin in vitro mit 38,3 % angegeben wurde. Die Häufigkeit von Mutationen in dhfr- und dhps-Allelen korreliert mit der In-vitro-Antwort von Plasmodium falciparum-Stämmen auf SP.

Schwangerschaft und HIV-Infektion erhöhen das Risiko für das Auftreten von mutierten Stämmen, die gegen SP resistent sind, da bei Parasitämie bei Schwangeren eine Vielzahl von Typen und Klonen gefunden werden (genetische Vielfalt). Darüber hinaus gaben einige Studien Anlass zur Sorge über die mögliche Entwicklung einer Kreuzresistenz von Plasmodium falciparum sowohl gegenüber Cotrimoxazol als auch SP aufgrund der Ähnlichkeit ihrer Wirkungsweise, obwohl diese Hypothese nicht bewiesen wurde.

Das nationale Malariaprogramm in der Zentralafrikanischen Republik empfiehlt den Einsatz von IPT-SP seit 2006.

Die Haupthypothese der Forscher basiert auf der Prämisse, dass Cotrimoxazol bei Plazentaparasitämie wirksamer ist als SP. Dies könnte auf die höhere Plasmakonzentration von Cotrimoxazol zurückzuführen sein, die bei Tagesdosen erreicht wird. Sollte sich diese Hypothese bestätigen, könnte Cotrimoxazol als Prophylaxe für HIV+-Schwangere unabhängig von ihrer CD4+-Zellzahl empfohlen werden. In dieser Studie werden die Forscher auch die Hypothese testen, dass die Stämme von Plasmodium falciparum, die von HIV-positiven schwangeren Frauen isoliert wurden, mehr dhfr- und dhps-Resistenzmarker exprimieren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

193

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Zentralafrikanische Republik
      • Bangui, Zentralafrikanische Republik
        • Maternité de l'Hôpital communautaire
      • Bangui, Zentralafrikanische Republik
        • Maternité de l'Hôpital de l'Amitié
      • Bangui, Zentralafrikanische Republik
        • Maternité de la Gendarmerie Nationale
      • Bangui, Zentralafrikanische Republik
        • Maternité du centre de santé des Castors

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter ≥ 18 Jahre
  • HIV-Positivität
  • Gestationsalter zwischen 16 und 28 Wochen
  • CD4+-Zahl > 350 Zellen/mm3 und kein Anzeichen für WHO-Stadium 2, 3 oder 4;
  • Zustimmung zur Teilnahme an allen vorgeburtlichen Konsultationen für die Studie
  • Bereitschaft, alle Anforderungen der Studie einzuhalten (einschließlich freiwilliger HIV-1-Beratung und -Tests)
  • unterschriebene Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

  • psychologische Instabilität, die die Compliance beeinträchtigen könnte;
  • Überempfindlichkeit gegen Sulfamide oder dermatologische Erkrankungen (Ekzeme, pemphigoides Exanthem), die das Risiko schwerer Reaktionen auf die getesteten Arzneimittel erhöhen würden
  • schwere Anämie (Hb
  • bekannte hepatische Herz- oder Nierenerkrankung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Verhütung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Cotrimoxazol tägliche Prophylaxe
Arzneimittel: Cotrimoxazol tägliche Prophylaxe
Andere Namen:
  • - GM
  • - Sulfamethoxazol-Trimethoprim
  • - Bactrim®
Aktiver Komparator: Intermittierende präventive Sulfadoxin-Pyrimethamin-Behandlung
Referenzbehandlung gemäß WHO-Empfehlungen
Arzneimittel: Sulfadoxin-Pyrimethamin
Intermittierende präventive Sulfadoxin-Pyrimethamin-Behandlung
Andere Namen:
  • -SP
  • - Sulfadoxin-Pyrimethamin
  • - Fansidar®

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
plazentare Parasitämie
Zeitfenster: bei der Geburt
mikroskopische Beobachtung und Bestätigung durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
bei der Geburt

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Einhaltung der CTM-Prophylaxe
Zeitfenster: bis zum Ende der Schwangerschaft
bis zum Ende der Schwangerschaft
Auftreten spezifischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Wirksamkeit der CTM-Prophylaxe und IPT-SP
Zeitfenster: bis zum Ende der Schwangerschaft

berücksichtigte Ereignisse:

  • Anämie der Mutter (Hämoglobinämie < 10 g/dl)
  • Auftreten von Malariaepisoden während der Schwangerschaft
  • Abtreibungen, Totgeburten, Frühgeburten (Geburt
  • Plazenta-Malaria und Nabelschnur-Malaria-Übertragung
bis zum Ende der Schwangerschaft
Auftreten von unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: bis zum Ende der Schwangerschaft
bis zum Ende der Schwangerschaft

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Institut Pasteur

Mitarbeiter

Institut Pasteur de Bangui

Ermittler

  • Studienleiter: Muriel Vray, Unité d'épidémiologie des maladies émergentes, Institut Pasteur Paris, France
  • Hauptermittler: Alexandre Manirakiza, MD, Unité d'Epidémiologie, Institut Pasteur de Bangui, Central African Republic
  • Studienstuhl: Mirdad Kazanji, Director of the Institut Pasteur de Bangui, Central African Republic

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Dezember 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Oktober 2015

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

30. November 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. Dezember 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

10. Dezember 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

30. November 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

26. November 2020

Zuletzt verifiziert

1. November 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2012-03

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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