Erste Humanstudie zu AL-704; Einzeldosis, Nahrungsmitteleffekt bei gesunden Freiwilligen; Mehrfachdosen bei chronischer Hepatitis C

Einschlusskriterien:

• Der Proband muss ein Mann oder eine Frau im Alter von 18 bis einschließlich 60 Jahren für gesunde Probanden oder von 18 bis einschließlich 65 Jahren für Probanden mit CHC-Infektion sein.
• Jeder Proband muss ein ICF unterzeichnen, aus dem hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen, bevor er oder sie mit Screening-Aktivitäten beginnt.
• Der Proband muss bereit und in der Lage sein, die Verbote und Beschränkungen einzuhalten
• Die in Teil 1 und 2 der Studie enthaltenen Probanden müssen vor dem Screening mindestens 3 Monate lang Nichtraucher gewesen sein.
• Die in Teil 1 und 2 der Studie einbezogenen Probanden müssen auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung, die das Fehlen klinisch relevanter Anomalien zeigt, gesund sein und eine körperliche Untersuchung, Anamnese, Vitalfunktionen sowie die Ergebnisse der Biochemie und Hämatologie umfassen Tests und eine Urinanalyse, die beim Screening und bei der Aufnahme durchgeführt werden. Liegen Anomalien vor, darf der Proband nur dann einbezogen werden, wenn der Prüfer die Anomalien oder Abweichungen vom Normalzustand als nicht klinisch bedeutsam beurteilt. Diese Feststellung muss in den Originaldokumenten des Probanden festgehalten und vom Prüfer unterzeichnet werden.
• Der in Teil 3 der Studie enthaltene Proband mit einer CHC-Infektion muss ansonsten gesund sein und auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung, die das Fehlen jeglicher klinisch relevanter Anomalien außer solchen im Zusammenhang mit einer CHC-Infektion zeigt, eine körperliche Untersuchung, Anamnese und Vitalwerte umfassen Anzeichen und die Ergebnisse von Blutbiochemie-, Blutgerinnungs- und Hämatologietests sowie einer Urinanalyse, die bei der Untersuchung und Aufnahme durchgeführt wurde. Liegen Anomalien vor, darf der Proband nur dann einbezogen werden, wenn der Prüfer die Anomalien oder Abweichungen vom Normalzustand als nicht klinisch bedeutsam oder als angemessen und angemessen für die untersuchte Population beurteilt. Diese Feststellung muss in den Quelldokumenten des Probanden festgehalten und vom Prüfer und Sponsor unterzeichnet werden.
• Probanden, die in Teil 1 und 2 der Studie berücksichtigt werden, müssen einen Body-Mass-Index (BMI) von 18,0 bis 32,0 kg/m2 haben, einschließlich Extremwerte. Probanden mit CHC-Infektion, die in Teil 3 der Studie berücksichtigt werden, müssen einen BMI von 18,0 bis 35,0 kg/m2 haben, einschließlich Extremwerte, mit einem Mindestgewicht von 50 kg in beiden Populationen. Es dürfen nicht mehr als 25 % der Patienten einer Kohorte mit einem BMI ≥ 30 kg/m2 aufgenommen werden.
• Das weibliche Subjekt muss nicht gebärfähig sein.
• Bei weiblichen Probanden sollte, sofern sie nicht postmenopausal sind, beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest und bei der Aufnahme ein negativer Urinschwangerschaftstest vorliegen.
• Der Proband muss der Einhaltung von Verhütungsmaßnahmen zustimmen.
• Der Proband muss ein normales 12-Kanal-EKG haben (basierend auf dem Mittelwert der dreifachen Parameter bei der Aufnahme).
• Zusätzliche Einschlusskriterien für CHC-infizierte Probanden in Teil 3 der Studie:
• Dokumentation einer HCV-Infektion seit mehr als 6 Monaten und Feststellung einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 beim Screening. Im Falle einer Diskrepanz zwischen dem zuvor dokumentierten Geno- oder Subtyp und dem beim Screening ermittelten Geno- oder Subtyp werden die Eignungsergebnisse zur Bestimmung der Eignung herangezogen.
• HCV-RNA-Viruslast ≥105 IU/ml unter Verwendung eines empfindlichen quantitativen Tests

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat eine Vorgeschichte oder eine aktuelle klinisch bedeutsame medizinische Erkrankung (außer
• CHC-Infektion bei Probanden in Teil 3 der Studie), die nach Ansicht des Prüfers die Ergebnisse der Studie verfälschen oder ein zusätzliches Risiko bei der Verabreichung des Studienmedikaments an den Probanden darstellen oder das Protokoll verhindern, einschränken oder verfälschen könnten -Spezifizierte Beurteilungen. Dazu können unter anderem Nierenfunktionsstörungen (berechnete Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min beim Screening), erhebliche Herz-, Gefäß-, Lungen- und Magen-Darm-Störungen (z. B. erheblicher Durchfall, Magenstauung oder Verstopfung) gehören, die nach Ansicht des Prüfarztes das Arzneimittel beeinflussen könnten Absorption oder Bioverfügbarkeit), endokrine, neurologische, hämatologische, rheumatologische, psychiatrische, neoplastische oder metabolische Störungen.
• Der Proband weist beim Screening einen positiven Test auf das humane Immundefizienzvirus Typ 1 oder 2 (HIV-1 oder HIV-2) auf.
• Der Proband hat beim Screening eine Hepatitis-A-Infektion (bestätigt durch Hepatitis-A-Antikörper-Immunglobulin M [IgM]) oder eine Hepatitis-B-Virusinfektion (bestätigt durch Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Der Proband hat eine aktuelle Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (bestätigt durch HCV).
• Antikörper) beim Screening, nur anwendbar in Teil 1 und 2 der Studie.
• Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen ein Prüfpräparat (kleines Molekül) oder einen Impfstoff erhalten oder innerhalb von 3 Monaten oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der geplanten Einnahme des Studienmedikaments ein biologisches Produkt erhalten.
• Das Subjekt hat in der Vergangenheit Herzrhythmusstörungen (Extrasystole, Tachykardie in Ruhe) oder Risikofaktoren für das Torsade-de-Pointes-Syndrom (z. B. Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom).
• Der Proband hat innerhalb von 60 Tagen mehr als 1 Einheit Blut (500 ml) oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Einnahme des Studienmedikaments mehr als eine Einheit Plasma gespendet oder verloren.
• Der Proband hat Hinweise auf eine aktive Infektion (außer einer CHC-Infektion für Probanden, die in Teil 3 eingeschrieben sind).
• Der Proband hat beim Studienscreening oder bei der Zulassung einen positiven Urin-Drogentest.
• Zusätzliche Ausschlusskriterien für CHC-infizierte Probanden in Teil 3 der Studie:
• Proband mit HCV-RNA <105 IU/ml.
• Das Subjekt hat in der Vergangenheit eine klinische Leberdekompensation, z. B. Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis, Aszites, hepatische Enzephalopathie oder aktiven Ikterus.
• Der Patient hatte innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung eine Leberbiopsie oder eine Fibroscan-Untersuchung innerhalb von 6 Monaten, die eine Leberzirrhose zeigte (Knodell-Score >3, Metavir-Score >3, Ishak-Score >4). Fibroscan-Lebersteifheits-Score >12,5 kPa.
• Der Proband wurde zuvor wegen CHC behandelt.
• Der Patient weist Ultraschallbefunde auf, die mit einem hepatozellulären Karzinom übereinstimmen oder verdächtig dafür sind.
• Das Subjekt hat Alpha-Fetoprotein (AFP) > 50 ng/ml, es sei denn, das Fehlen einer Lebermasse oder -läsion wird durch Ultraschall innerhalb des Screening-Zeitraums nachgewiesen.