Nivolumab mit Chemotherapie bei Pleuramesotheliom nach der Operation

Einschlusskriterien:

1. Vollständig informierte schriftliche Zustimmung
2. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre
3. Histologisch gesicherte Erstdiagnose eines malignen Pleuramesothelioms des epitheloiden Subtyps (Patienten können auch eingeschlossen werden, wenn während der Operation ein biphasischer histologischer Subtyp identifiziert wurde)
4. Postoperatives Stadium I-III (TNM 8. Auflage; pT1-4, pN0-2, cM0). Patienten werden nur mit einem Vollständigkeits-Zytoreduktions-Score (CC-Score) eingeschlossen
5. Die Patienten müssen sich einer zytoreduktiven Operation mit kurativer Absicht unterzogen haben, die aus einer erweiterten Pleurektomie/Dekortikation (eP/D) ± einer durchgeführten hyperthermen intrathorakalen Chemotherapie (HITOC) besteht
6. Operation ≤12 Wochen (≤84 Tage) vor Studieneinschluss durchgeführt und Patient erholte sich von postoperativen Komplikationen von eP/D oder eP/D + HITOC
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
8. Weibliche Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen dürfen nicht stillen.
9. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Krankenhausbesuchen zur Behandlung und geplanten Nachsorgebesuchen und Untersuchungen.
10. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für einen Zeitraum von 30 Tagen (Dauer des Ovulationszyklus) zuzüglich der Zeit zu befolgen, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat 5 Halbwertszeiten durchläuft. Die terminale Halbwertszeit von Nivolumab beträgt etwa 25 Tage. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für ungefähr 5 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um 5 Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. Frauen müssen zustimmen, während des Interventionszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention auf Eizellspenden (Eizellen, Oozyten) zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Metastatische Krankheit.
2. Patienten, bei denen eine Operation als zytoreduktive Operation mit kurativer Absicht geplant war, die dann aber vom Operateur als palliative P/D definiert wurde.
3. Vorherige medikamentöse Therapie gegen MPM.
4. Ein kontinuierlicher postoperativer Krankenhausaufenthalt > 6 Wochen aufgrund von mit der Operation verbundenen Komplikationen.
5. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt.

6. Unzureichende hämatologische, renale und hepatische Funktionen einschließlich der folgenden:

   1. Leukozyten < 2.000/µl
   2. Neutrophile < 1.500/µl
   3. Blutplättchen < 100 x 103/µl
   4. Hämoglobin
   5. Serumkreatinin > 1,5 x ULN, es sei denn, die Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel). Für die Anwendung von Cisplatin muss die Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min betragen. (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel).
   6. AST/ALT > 3,0 x ULN
   7. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel < 3,0 mg/dL haben müssen)
7. Vorheriges Organ-Allotransplantat oder allogene Knochenmarktransplantation.
8. Gleichzeitige oder frühere Malignität, die eine gleichzeitige Intervention erfordert oder voraussichtlich erfordert.
9. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.
10. Andere bösartige Erkrankungen als die in die Studie einbezogenen Krankheiten innerhalb von 3 Jahren vor der Aufnahme, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. erwartetes 5-Jahres-OS > 90 %), die mit erwartetem heilendem Ergebnis behandelt werden (z situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt).
11. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, das Studienmedikament zu erhalten.
12. Psychiatrische Störungen oder veränderter Geisteszustand, die das Verständnis des Einwilligungsprozesses und/oder die Einhaltung des Studienprotokolls ausschließen.
13. Schwangere oder stillende Frauen.
14. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
15. Immungeschwächte Patienten, z. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
16. Probanden mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen sich anmelden. In allen Fällen von Unsicherheit wird empfohlen, vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung den medizinischen Monitor zu konsultieren.
17. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
18. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.
19. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig eingewiesen wurde § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4AMG.
20. Patienten, die nicht einwilligen können, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG].