Letermovir zur Prävention der Cytomegalovirus-Reaktivierung bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die mit Alemtuzumab behandelt werden

Einschlusskriterien:

• Bestätigte Diagnose von T-Zell- oder B-Zell-Prolymphozytenleukämie, chronischer lymphatischer Leukämie, peripherem T-Zell-Lymphom, kutanem T-Zell-Lymphom oder Sezary-Syndrom
• Behandlungsabsicht mit Alemtuzumab. Monotherapie oder Kombination mit Chemotherapie ist erlaubt
• Bestätigte Seropositivität für CMV-IgG (>= 0,7 U/ml) innerhalb von 1 Jahr nach der ersten Letermovir-Dosis

• Bestätigtes Fehlen einer aktiven CMV-Infektion, nachgewiesen durch:

  • Nicht nachweisbare CMV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) im Abbott RealTime CMV-In-vitro-Polymerase-Kettenreaktionsassay (< 50 IE/ml) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Letermovir-Dosis UND
  • Negatives CMV-IgM (< 30 AU/ml) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Letermovir-Dosis
• In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen
• Lebenserwartung > 4 Monate
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 3

• Es ist höchst unwahrscheinlich, schwanger zu werden oder einen Partner zu schwängern, wenn mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

  • Ein weibliches Subjekt, das nicht reproduktionsfähig ist, ist teilnahmeberechtigt, ohne dass eine Verhütung erforderlich ist. Ein weibliches Subjekt, das kein reproduktives Potenzial hat, ist definiert als jemand, der:

    • Hat die natürliche Menopause erreicht (definiert als 6 Monate spontane Amenorrhoe mit Serumspiegeln des follikelstimulierenden Hormons [FSH] im postmenopausalen Bereich, wie vom örtlichen Labor bestimmt, oder 12 Monate spontane Amenorrhoe) ODER
    • Ist 6 Wochen postoperative bilaterale Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie ODER
    • Hat sich einer bilateralen Tubenligatur unterzogen. Spontane Amenorrhoe umfasst keine Fälle, bei denen eine Grunderkrankung vorliegt, die Amenorrhoe verursacht (z. B. Anorexia nervosa).

  • Ein männliches Subjekt, das nicht reproduktionsfähig ist, ist teilnahmeberechtigt, ohne dass eine Verhütung erforderlich ist. Ein männliches Subjekt, das kein reproduktives Potenzial hat, ist definiert als jemand, der sich einer erfolgreichen Prüfung unterzogen hat, die wie folgt definiert ist:

    • Mikroskopische Dokumentation der Azoospermie ODER
    • Eine Vasektomie vor mehr als 2 Jahren ohne daraus resultierende Schwangerschaft trotz sexueller Aktivität nach der Vasektomie

  • Ein gebärfähiger männlicher oder weiblicher Proband stimmt ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie einer echten Abstinenz oder der Anwendung (oder der Anwendung durch ihren Partner) einer akzeptablen Methode der Empfängnisverhütung zu. Wahre Abstinenz ist definiert als Abstinenz im Einklang mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Probanden. Periodische Abstinenz (z. B. Abstinenz nur an bestimmten Kalendertagen, Abstinenz nur während der Ovulationszeit, Anwendung symptothermaler Methoden, Anwendung von Methoden nach dem Eisprung) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung sind:

    • Intrauterinpessar (IUP), Diaphragma mit Spermizid, Verhütungsschwamm, Kondom und Vasektomie ODER Verwendung einer geeigneten Doppelbarriere-Verhütung. Hormonelle Verhütungsmittel (z. B. Antibabypillen, transdermale Pflaster oder Injektionen) sind ebenfalls akzeptabel

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer bestätigten CMV-Erkrankung innerhalb von 1 Jahr nach Studieneintritt
• Vorgeschichte einer früheren allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation
• Nierenerkrankung im Endstadium mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min, definiert durch die Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung von Serumkreatinin innerhalb von 7 Tagen nach der Aufnahme
• Child-Pugh Klasse C innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung

• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum > 5-mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamt-Bilirubin im Serum > 2,5 x ULN

  • Hinweis: Probanden, die dieses Ausschlusskriterium erfüllen, können nach Ermessen des Prüfarztes einen Wiederholungstest durchführen lassen. Wenn der Wiederholungswert dieses Kriterium nicht erfüllt, können sie das Screening fortsetzen. Nur der spezifische Bereichsüberschreitungswert sollte wiederholt werden (nicht das gesamte Panel)

• Sowohl mäßige Leberinsuffizienz als auch mäßige Niereninsuffizienz:

  • Eine mittelschwere Leberinsuffizienz wird als Child-Pugh-Klasse B bezeichnet
  • Eine mäßige Niereninsuffizienz ist definiert als eine Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Zytopenien sind KEIN Ausschlusskriterium in dieser Studie, da Zytopenien in dieser Patientenpopulation häufig vorkommen und Letermovir keine bekannten Nebenwirkungen auf das Blutbild hat. Die Patienten werden nach institutionellem Versorgungsstandard mit Transfusionen und Unterstützung durch Wachstumsfaktoren nach Bedarf behandelt

• Innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung eines der folgenden Medikamente erhalten oder geplant, während der Studie eines der folgenden Medikamente zu erhalten:

  • Ganciclovir
  • Valganciclovir
  • Foscarnet
  • Aciclovir (bei Dosen > 3200 mg p.o. pro Tag oder > 25 mg/kg i.v. pro Tag)
  • Valaciclovir (bei Dosen > 3000 mg p.o. pro Tag)
  • Famciclovir (bei Dosen > 1500 mg p.o. pro Tag)
  • Cyclosporin A
  • Pimozid
  • Mutterkornalkaloide (Ergotamin und Dihydroergotamin)
  • Atorvastatin in Dosen von mehr als 20 mg täglich

• Folgendes innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung erhalten

  • Cidofovir
  • CMV-Hyperimmunglobulin
  • Alle in der Erprobung befindlichen antiviralen CMV-Mittel/biologischen Therapien
• Infektion oder zugrunde liegende Krankheit, die die fortlaufende Einnahme verbotener Medikamente erforderlich macht
• Vermutete oder bekannte Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Bestandteile von Letermovir-Formulierungen

• Positiv zum Zeitpunkt des Screenings auf:

  • Humanes Immunschwächevirus (HIV) mit einer CD4-Zahl < 350. Wenn HIV-positiv, muss während der gesamten Studie eine antiretrovirale Therapie fortgesetzt werden, bei der keine Wechselwirkung mit Letermovir zu erwarten ist
  • Hepatitis-B-Oberflächenantigen- oder Kernantikörper-Positivität im Zusammenhang mit einer nachweisbaren Viruslast. Bei jedem Patienten mit serologischem Nachweis einer früheren Infektion, aber nicht nachweisbarer Viruslast, werden die Viruslast und das Oberflächenantigen alle 2 Wochen überwacht. Patienten mit Anzeichen einer Reaktivierung (nachweisbare Viruslast) werden mit Entecavir oder Lamivudin behandelt. Nach Abklingen der nachweisbaren Viruslast darf der Patient die Studie unter der Annahme einer angemessenen Leberfunktion wie oben definiert fortsetzen. Alternativ können die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes prophylaktisch mit Entecavir oder Lamivudin behandelt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern
  • Hepatitis C, wenn keine vorherige oder aktuelle kurative antivirale Therapie vorliegt. Für diejenigen, die derzeit eine kurative antivirale Therapie erhalten, wird ihnen eine Studie gestattet, wenn die Quantifizierung des Hepatitis-C-Virus (HCV) unter der Nachweisgrenze liegt und eine ausreichende Leberfunktion wie oben angegeben vorliegt
• Schwanger oder erwartet schwanger zu werden, stillt oder beabsichtigt, ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie zu stillen
• Erwartung, ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie Eizellen oder Sperma zu spenden
• Derzeitige Teilnahme oder Teilnahme an einer Studie mit einem nicht zugelassenen Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 28 Tagen oder der 5-fachen Halbwertszeit des Prüfpräparats (ausgenommen monoklonale Antikörper), je nachdem, was länger ist, der Erstdosierung in dieser Studie. Patienten, die zuvor mit einem monoklonalen Antikörper behandelt wurden, sind nach einer 28-tägigen Auswaschphase zur Teilnahme berechtigt
• Frühere Teilnahme an einer Studie mit Letermovir
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie, eine Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder einem unangemessenen Risiko ausgesetzt werden würde, wie beurteilt durch dem Prüfarzt, so dass es nicht im besten Interesse des Patienten ist, an dieser Studie teilzunehmen