Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von BEAM-302 bei erwachsenen Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD)

Teil A:

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 70 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Diagnose von AATD und homozygot für die PiZZ-Mutation (bestätigt durch Gentests).
• Gesamt-AAT-Spiegel im Blut <11 μM oder gleichwertiges Protein in mg/dl.
• Patienten, die eine Augmentationstherapie in Regionen erhalten, in denen Augmentation kein SoC ist, müssen bereit sein, mindestens 6 Wochen vor der Unterzeichnung des ICF und für die Dauer der Studie auf eine Augmentationstherapie zu verzichten (sofern dies nicht klinisch indiziert ist).
• Ein postbronchodilatatorischer FEV1 ≥40 % des vorhergesagten Werts und ein FEV1/FVC <70 % beim Screening. (PFTs, die innerhalb eines Jahres nach Unterzeichnung des ICF erworben wurden, können für die Teilnahmeberechtigung verwendet werden.)
• Nachweis eines Emphysems bei einem historischen CT-Scan oder ein DLCO ≤70 % des vorhergesagten Werts (korrigiert um Hämoglobin) beim Screening. (PFTs, die innerhalb eines Jahres nach Unterzeichnung des ICF erworben wurden, können für die Teilnahmeberechtigung verwendet werden.)

Ausschlusskriterien:

• Body-Mass-Index >30
• Lungen- oder Lebertransplantation oder auf der Warteliste für eine Lungen- oder Lebertransplantation oder Status nach einer Lungenvolumenreduktionsoperation.
• Klinischer Nachweis einer schweren Bronchiektasie nach Ermessen des Prüfarztes (z. B. übermäßige Sputumproduktion oder wiederkehrende Infektionen, die den Einsatz von Antibiotika erfordern [>4x/Jahr]).

• Lebererkrankung mit einem der folgenden Symptome:

  • FibroScan-Lebersteifheitsmessung ≥7,5 Kilopascal (kPa). (Für Standorte ohne Zugang zu FibroScan kann APRI >0,5 als Ersatzausschlusskriterium verwendet werden [Yilmaz, 2011].
  • Bekannte Leberzirrhose oder Komplikationen einer Leberzirrhose (z. B. Varizen, Aszites, hepatische Enzephalopathie).
  • Vorliegen einer Leberfibrose ≥F2, wenn bei einem Patienten zuvor eine Leberbiopsie durchgeführt wurde.
  • ALT oder AST > Obergrenze des Normalwerts (ULN) haben.
  • Gesamtbilirubinspiegel > ULN; wenn dokumentiertes Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin >2 × ULN.
  • INR ≥1,2 beim Screening. Wenn der Prüfer und/oder der verschreibende Arzt dies für angemessen erachtet, kann der Patient die Einnahme von Antikoagulanzien für eine angemessene Auswaschphase abbrechen oder mit Vitamin K umkehren. Falls angezeigt, wäre ein wiederholter INR-Wert innerhalb von <1,2 akzeptabel.
  • Seropositiv für Hepatitis B (positives Oberflächen-Ag).
  • Aktive Hepatitis C durch Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV). Wenn HCV-Antikörper positiv, muss die HCV-RNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein.

Teil B:

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 70 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Diagnose von AATD und homozygot für die PiZZ-Mutation (bestätigt durch Gentests).
• Nachweis einer METAVIR F1-, F2- oder F3-Leberfibrose basierend auf einer zentralen Messung einer Baseline-Leberbiopsie während des Screening-Zeitraums oder einer histologischen Diagnose, die nicht mehr als 6 Monate vor der Einschreibung gestellt wurde, und einem Stadium, das durch eine zentrale Messung bestätigt wurde.
• Ein postbronchodilatatorischer FEV1 ≥40 % des beim Screening vorhergesagten Werts. (PFTs, die innerhalb eines Jahres nach Unterzeichnung des ICF erworben wurden, können für die Teilnahmeberechtigung verwendet werden.)

Ausschlusskriterien:

• Lungen- oder Lebertransplantation oder auf der Warteliste für eine Lungen- oder Lebertransplantation oder Status nach einer Lungenvolumenreduktionsoperation.
• Klinischer Nachweis einer schweren Bronchiektasie nach Ermessen des Prüfers (z. B. übermäßige Sputumproduktion oder wiederkehrende Infektionen, die den Einsatz von Antibiotika erfordern [>4x/Jahr])
• Frühere Diagnose einer Leberzirrhose oder Komplikationen einer Leberzirrhose (z. B. Varizen, Aszites, hepatische Enzephalopathie).