Studio pilota per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'attività chelante del ferro di DST-0509 (Deferasirox) in pazienti talassemici refrattari alla chelazione

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto o assenso, se del caso, ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio;
2. Pazienti di età pari o superiore a 8 anni al momento del consenso o dell'assenso;
3. Paziente con sindrome da TDT e sovraccarico di ferro attualmente in terapia ferrochelante con Jadenu o Exjade e che dimostra una risposta inadeguata valutata con ferritina sierica e LIC;
4. Almeno 8 o più trasfusioni di sangue nell'ultimo anno;
5. Sopravvivenza prevista >12 mesi;
6. I pazienti precedentemente sottoposti a doppia terapia ferrochelante verranno trasferiti alla monoterapia ferrochelante, dosaggio stabile con Jadenu o Exjade per ≥1 mese prima dello screening e riceveranno dosi nell'intervallo di dose massima al giorno (ad es. Jadenu: >21 mg/kg o Exjade: >30 mg/kg, con dosi specifiche in questi range prescritti a discrezione del medico);
7. Livelli sierici di ferritina persistentemente >800 mcg/L determinati da 2 valutazioni separate durante lo screening nelle precedenti 2-4 settimane prima del trattamento in studio e che non mostrano una tendenza decrescente in queste settimane OPPURE, un LIC >5 mg Fe/g dw misurato mediante risonanza magnetica nelle 52 settimane precedenti l'ingresso nello studio, OPPURE identificato chiaramente come uno scarso risponditore nelle cartelle cliniche entro 3 mesi prima dello studio

8. Conforme alla terapia chelante nei 3 mesi precedenti l'arruolamento secondo il parere dello sperimentatore; ha assunto almeno il 75% dei farmaci prescritti su base regolare (indagine dell'investigatore sui registri di ricarica delle prescrizioni dei pazienti, preferibilmente 3 mesi se disponibili, punteggi SICT); E

   1. Disponibilità a rispettare la terapia chelante per la durata dello studio;
   2. La determinazione della conformità è a discrezione dell'investigatore.
9. Accettare di non utilizzare contemporaneamente altri agenti antichelanti;
10. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0-1;
11. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite adeguato (doppia barriera, ad es. controllo ormonale e contraccezione di barriera) almeno 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
12. I pazienti di sesso maschile i cui partner sono WOCBP devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite adeguato (doppio controllo di barriera) almeno 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio ; E
13. Il paziente è disposto e in grado di rispettare tutte le visite e le valutazioni richieste dal protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Donne in età fertile che non utilizzano un metodo di controllo delle nascite adeguato o che sono in gravidanza o in allattamento;
2. Storia di non conformità con la terapia chelante (determinata dallo sperimentatore).
3. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
4. Virus attivo dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o altra epatite virale attiva nota;

5. Screening della conta ematica come segue:

   1. Conta assoluta dei neutrofili < 1.000/μL
   2. Piastrine < 50.000/μL
   3. Emoglobina < 7 g/dL (è consentito il supporto trasfusionale);

6. Screening dei valori chimici come segue:

   1. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) > 3 × limite superiore del normale intervallo di riferimento (ULN)
   2. Bilirubina totale > 5 × ULN
   3. Creatinina > 1,5 × ULN
   4. Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) > 0,5 mg/mg
   5. Albumina < 2,8 g/dL;
7. Storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o ipertensione non controllata allo screening;
8. Storia di altri tumori maligni nei 3 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamocellulare o del carcinoma della vescica non muscolo-invasivo;
9. Secondo l'opinione dello sperimentatore, evidenza di una grave malattia infiammatoria che influenzerebbe i livelli di ferritina entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio;
10. Chirurgia maggiore entro 30 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio;
11. Infezione grave persistente entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio;
12. Gravi condizioni mediche concomitanti inclusi disturbi del sistema nervoso centrale (SNC);
13. Richiede un trattamento concomitante con corticosteroidi sistemici o qualsiasi altro agente immunosoppressore o ha utilizzato tale trattamento negli ultimi 10 giorni prima dell'ingresso nello studio (è consentito l'uso di prednisone o equivalente <10 mg/die per via orale o l'uso di corticosteroidi per via inalatoria o steroidi topici);
14. Storia precedente di difficoltà a deglutire farmaci per via orale;
15. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di conformarsi alle procedure dello studio o ai farmaci dello studio; O
16. Trattamento concomitante con farmaci descritti nella sezione "Farmaci vietati".

I pazienti che non superano lo screening per valori di laboratorio fuori protocollo possono essere nuovamente sottoposti a screening a discrezione dello sperimentatore, a condizione che siano trascorsi più di 30 giorni dal precedente screening. Saranno consentite fino a tre nuove proiezioni.