Uno studio multisito rivoluzionario sul cancro: studio di fase II che indaga la doppia inibizione di BCL2 e Menin nella MRD della leucemia mieloide acuta utilizzando la combinazione di Venetoclax e Revumenib

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 12 anni con peso ≥ 45Kg.
2. Performance Status ECOG ≤ 2.

3. Stato della leucemia:

   • Storia nota di NPM1mt, o KMT2Ar, o NUP98r AML.
   • La valutazione del midollo osseo non mostra leucemia in base alla morfologia (blasti <5%) nella prima remissione dopo chemioterapia ad alta intensità o almeno 2 cicli di terapia a bassa intensità (ad es. agente ipometilante o a base di citarabina a basso dosaggio), o in seconda remissione dopo qualsiasi terapia, con MRD ≥ 0,1% identificata mediante citometria a flusso multiparametrica utilizzando test di laboratorio centrale.
   • Nessuna malattia extramidollare clinicamente attiva.
4. La frazione di eiezione basale deve essere > 40%.
5. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina diretta < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento non sia dovuto al coinvolgimento leucemico, e AST e/o ALT < 3 volte ULN a meno che non sia considerato dovuto al coinvolgimento leucemico, nel qual caso bilirubina diretta o AST e/o ALT < 5x ULN sarà considerato idoneo).
6. Funzionalità renale adeguata con una velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 60 ml/min in base alla pratica istituzionale locale per la determinazione adeguata all'età.
7. In grado di ingoiare pillole.
8. I partecipanti o il genitore/tutore sono disposti e in grado di fornire il consenso informato. L'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio sarà di almeno 14 giorni per citotossici o non citotossici (agente(i) immunoterapico(i) o un intervallo di 5 emivite della terapia precedente, a seconda di quale sia il più breve. È consentita la terapia concomitante per la profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) o la continuazione della terapia per la malattia controllata del SNC.
9. Le donne in età fertile devono accettare metodi contraccettivi adeguati durante lo studio e almeno 3 mesi dopo l'ultimo trattamento. I maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e almeno 3 mesi dopo l'ultimo trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un inibitore della menina.
2. Partecipanti che dovrebbero ricevere la terapia standard (agente intensivo o ipometilante e venetoclax) con tollerabilità e beneficio continui.
3. Partecipanti che dovrebbero essere in grado di procedere al trapianto di cellule staminali entro i prossimi 30 giorni.
4. Partecipanti con qualsiasi condizione medica non controllata concomitante, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che potrebbe esporre il paziente a un rischio inaccettabile del trattamento in studio.
5. L'uso di altri agenti chemioterapici o agenti antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni (1) chemioterapia intratecale per uso profilattico o per la leucemia controllata del sistema nervoso centrale. (2) uso di idrossiurea per pazienti con malattia a rapida proliferazione o per il controllo dei conteggi durante la sindrome da differenziazione. (3) uso di steroidi per il trattamento della sindrome da differenziazione.
6. Partecipanti con qualsiasi grave condizione gastrointestinale o metabolica che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci orali in studio.
7. Partecipanti con un tumore maligno attivo concomitante in trattamento.
8. Epatite B (HBV) o epatite C (HCV) attiva nota o infezione da HIV.
9. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
10. Il partecipante ha un'infezione attiva non controllata.
11. Uno qualsiasi dei seguenti sintomi nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio: infarto miocardico, angina non controllata/instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association ≥ II), aritmia non controllata pericolosa per la vita, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.
12. QTc >450 msec per i maschi e QTc >470 msec per le femmine utilizzando la formula Fridericia.
13. Storia o qualsiasi condizione concomitante, terapia o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione dei partecipanti per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare .
14. Leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attiva.
15. Partecipanti in terapia immunosoppressiva post-HSCT al momento dello screening (devono essere sospesi da tutta la terapia immunosoppressiva sistemica per almeno 2 settimane e inibitori della calcineurina per almeno 4 settimane). È consentito l'uso di steroidi topici per la malattia cutanea del trapianto contro l'ospite (GVHD) o dosi stabili di steroidi sistemici inferiori o uguali a 20 mg di prednisone al giorno.
16. Partecipanti con GVHD acuta attiva di grado > 2, GVHD cronica limitata moderata o grave o GVHD cronica estesa di qualsiasi gravità.