Effectiviteit en veiligheid van kininesulfaat als aanvullende therapie voor COVID-19 bij gehospitaliseerde volwassenen in Indonesië (DEAL-COVID19) (DEAL-COVID19)

Dit is een adaptieve, multicenter, gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde studie om de effectiviteit en veiligheid van kininesulfaat te evalueren bij milde tot matige COVID-19 gehospitaliseerde volwassenen met bevestigde positieve snelle test of PCR.

De studie is een multi-center trial die zal worden uitgevoerd in maximaal ongeveer 2 locaties op nationaal niveau. Nieuwe locaties kunnen naar behoefte worden toegevoegd na een passende beoordeling. Tussentijdse monitoring zal worden uitgevoerd om de armen te evalueren en voor effectiviteit en veiligheid. Elke wijziging zou gepaard gaan met een bijgewerkte steekproefomvang.

In aanmerking komende patiënten zijn mannelijke en vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar tot < 60 jaar oud die in het ziekenhuis zijn opgenomen met Covid-19 op basis van klinische symptomen bepaald door een arts en bevestigd door een snelle test of PCR-test met milde tot matige symptomen die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria vermeld in het protocol. Totaal aantal onderwerpen: 100

Onderwerpen met een van deze voorwaarden worden uitgesloten:

• Binnen 30 dagen voorafgaand aan dit onderzoek kininesulfaat, hydroxychloroquine, chloroquine, lumefantrine of mefloquine gekregen;
• Voorafgaand aan dit onderzoek een behandeling voor COVID-19 hebben ondergaan;
• Elke contra-indicatie voor kininesulfaat
• Onvermogen om pillen te slikken of om een ​​andere reden waardoor naleving van het medische regime niet waarschijnlijk is;
• Zwanger en borstvoeding;
• Ernstige onderliggende ziekte waarbij behandeling en follow-up waarschijnlijk niet gunstig zijn voor de patiënt op basis van het oordeel van de arts (bijv. retinopathie, hart- en vaatziekten (QTc > 500 mdet (smalle QRS); QTc ≥ 550 mdet (brede QRS)), hartritmestoornissen, ongecontroleerde diabetes mellitus, hypertensie, chronische longziekte, astma, chronische nierziekte (creatinine > 2x normale waarde), leverziekte (SGOT/SGPT > 2x normale waarde), chronische neurologische ziekte, enz.). Dit omvat mensen die zorg nodig hebben in aangewezen voorzieningen voor begeleid wonen en ernstige dementie;
• Aantal bloedplaatjes minder dan 150.000 en meer dan 450.000 cellen/μL;
• Mogelijkheid om binnen 72 uur te worden overgeplaatst naar een niet-studieziekenhuis.

Elke vermoedelijke ernstige bijwerking wordt binnen 24 uur gemeld aan CRO/sponsor en EC, met gebruikmaking van de onderzoeks-ID van de patiënt.

Tijdens de uitvoering van het onderzoek bewaart het onderzoeksteam alle relevante brondocumenten en transcribeert het de gegevens in een case report-formulier (CRF). Het onderzoeksteam moet ook het essentiële studiedocument bijwerken (bijv. onderwerplogboek, onderzoeksproductverantwoordingslogboek, enz.) en bewaar de kopie vastgelegd door scan/camera voor monitoring/audit/inspectiedoeleinden.

De studie zal naar verwachting over 1,5 jaar worden afgerond.

Standard of Care (SoC)-behandeling is gebaseerd op COVID-19 Treatment Protocol (4e editie, 2020) gepubliceerd door Medical Associations (PDPI, PERKI, PAPDI,PERDATIN, IDAI).

MILD GEVAL:

Arm 1 = SoC alleen Arm 2 = SoC + kininesulfaat (2 tabletten kininesulfaat 200 mg eenmaal daags oraal toegediend gedurende 5 dagen).

MATIG GEVAL:

Arm 1 = SoC alleen Arm 2 = SoC + kininesulfaat (2 tabletten kininesulfaat 200 mg oraal toegediend om de 12 uur op dag 1, gevolgd door 2 tabletten kininesulfaat 200 mg eenmaal daags toegediend gedurende 5-7 dagen).

Er wordt verwacht dat patiënten met COVID-19 zich zullen aanmelden bij deelnemende ziekenhuizen en dat er geen externe wervingsinspanningen voor potentiële proefpersonen nodig zijn. Wervingsinspanningen kunnen ook het verspreiden van informatie over dit onderzoek naar andere medische professionals/ziekenhuizen omvatten.

De ethische commissie zal het wervingsproces en alle materialen goedkeuren voorafgaand aan rechtstreekse werving voor potentiële proefpersonen.

De screening begint met een kort gesprek met het studiepersoneel. Sommige zullen worden uitgesloten op basis van demografische gegevens en medische geschiedenis (d.w.z. zwanger, < 18 jaar oud, nierfalen, enz.). Informatie over het onderzoek zal worden gepresenteerd aan potentiële proefpersonen (of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger) en er zullen vragen worden gesteld om te bepalen of ze mogelijk in aanmerking komen. Screeningprocedures kunnen pas beginnen nadat geïnformeerde toestemming is verkregen.

Om de effectiviteit van kininesulfaat te evalueren bij de therapie van milde tot matige gehospitaliseerde volwassenen met bevestigde COVID-19 op basis van de klinische toestand van de proefpersoon, beoordeeld met behulp van een 7-punts ordinale schaal. Secundaire parameters zijn incidentie en duur van oxygenatie (dagen van oxygenatie), incidentie wordt gedefinieerd als het aantal dagen vanaf randomisatie totdat de proefpersoon oxygenatie kreeg, duur wordt gedefinieerd als het totale aantal dagen van het gebruik van oxygenatie; incidentie van beademing (dagen tot het ontvangen van beademing) en duur van het verblijf in het ziekenhuis (nadat de proefpersoon de randomisatiecode ontving tot de proefpersoon werd ontslagen/overleden/hersteld).

Om de veiligheid van kininesulfaat te evalueren op laboratoriumparameters, ernstige bijwerkingen en het QT-interval op basis van het ECG-resultaat.

• Verandering in CBC, SGOT, SGPT, Ureum en Creatinine;
• Aantal gemelde ernstige ongewenste voorvallen (SAE);
• Verandering in QT-interval op basis van ECG-resultaat.

Analyses relateren uitkomst aan de willekeurig toegewezen behandeling (bijv. intent-to-treat). De primaire analyses beoordelen eventuele effecten van behandelingstoewijzing op mortaliteit in het ziekenhuis ongeacht de oorzaak, waarbij afzonderlijk mensen worden geanalyseerd die bij binnenkomst al een licht of matig niveau hadden en degenen die dat niet deden. Tussentijdse analyse wordt uitgevoerd nadat 50% van de proefpersonen is ingeschreven. Een Data Safety Monitoring Board (DSMB) houdt de lopende resultaten in de gaten om het welzijn en de veiligheid van proefpersonen en de integriteit van het onderzoek te waarborgen. De DSMB zal de studieveiligheidsparameter evalueren nadat 50% van de proefpersonen in de studie is ingeschreven.

De belangrijkste secundaire analyses beoordelen eventuele effecten van behandelingstoewijzing op:

• Duur van ziekenhuisopname (tijd van randomisatie tot ontslag) (dagen);
• Incidentie en duur van oxygenatie;
• Incidentie en duur van beademing;
• Klinische uitkomst vanaf baseline op dag 10 of indien eerder ontslagen

Studiegerelateerde gegevens worden elektronisch vastgelegd. Alle gegevens in de brondocumenten worden door het onderzoeksteam verzameld om te worden getranscribeerd in het elektronische casusrapportformulier (eCRF) en andere onderzoeksdocumenten worden opgeslagen in het elektronische hoofdbestand van de proef (eTMF). Zodra het document is geregistreerd, zijn de elektronische gegevens automatisch beschikbaar voor monitoring/audit/inspectiedoeleinden. Alle gebruikte elektronische systemen en gegevensregistratie in het onderzoek moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met Good Clinical Practice.

De onderzoeker moet ervoor zorgen dat de anonimiteit van de proefpersonen wordt gehandhaafd en dat hun identiteit wordt beschermd tegen onbevoegde partijen. Op CRF's of andere documenten die aan de financier worden voorgelegd, moeten proefpersonen niet worden geïdentificeerd met hun naam, maar met een identificatiecode. De onderzoeker moet een registratielogboek bijhouden met codes, namen en adressen. De onderzoeker moet documenten bewaren die niet aan de financier kunnen worden voorgelegd, b.v. schriftelijke toestemmingsformulieren van proefpersonen, strikt vertrouwelijk.

De onderzoeker zorgt voor de kwaliteitscontrole en kwaliteitsborging van de gegevens die tijdens het onderzoek worden gegenereerd en voor de manier waarop met de gegevens wordt omgegaan, inclusief het verlenen van toegang tot monitoringactiviteiten, audit en inspectie en brondocumenten die in het onderzoek zullen worden gebruikt. Onderzoeker zal monitoring, audits en inspecties door financier/CRO, EC en regelgevende instanties toestaan.

Alle bronrecords, inclusief elektronische gegevens (indien aanwezig), worden opgeslagen in beveiligde systemen in overeenstemming met het instellingsbeleid en de plaatselijk geldende regelgeving. Alle essentiële documenten moeten worden bewaard tot ten minste 5 jaar na het einde van de studie of op basis van de toepasselijke wettelijke vereisten of op basis van de overeenkomst met de financier.

De Drug Safety Monitoring Board (DSMB) is een onafhankelijke commissie voor gegevensbewaking die bestaat uit artsen die ervaring hebben met klinische onderzoeken, statistici en andere leden die niet direct betrokken zijn bij deze studie. De DSMB die verantwoordelijk is voor de voortdurende beoordeling van een klinische studie en voor het doen van aanbevelingen aan de sponsor met betrekking tot de voortzetting, wijziging en beëindiging van de studie terwijl deze wordt uitgevoerd. De DSMB is de enige commissie die de vertrouwelijke gegevens in het onderzoek mag inzien. De statisticus analyseert de beveiligingsgegevens van het onderwerp en rapporteert aan DSMB om nader te worden geëvalueerd. De belangrijkste verantwoordelijkheden van de DSMB zijn het waarborgen van de veiligheid van de patiënt door routinematige beoordeling van algemene veiligheidsgegevens, inclusief alle SAE's, SUSAR's, alle ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die leiden tot stopzetting van het geneesmiddel of onderzoek en, indien van toepassing, gevallen in de literatuur en informatie van bevoegde autoriteiten (CA's) en door de relevantie van de gebeurtenissen voor de veiligheid van de patiënt te beoordelen. De DSMB zal de resultaten beoordelen van gegevens die zijn geanalyseerd in overeenstemming met SAP en rekening houden met ander bewijs dat voortkomt uit andere studies en zal advies geven aan de Trial Steering Committee (TSC) (de onderzoekscommissie en nationale coördinator) met betrekking tot de duurzaamheid van deze studie . De DSMB kan de TSC aanbevelen voor de werving of studiebeëindiging of aanbevelingen doen met betrekking tot alternatieve behandelingen (indien van toepassing)